แฟ้มเอกสารสำคัญ แนวปฏิบัติของ EMA

แฟ้มเอกสารสำคัญแนวปฏิบัติของ EMA (EMA TMF guideline)                                                                      

เอก่สารสำคัญและบันทึกข้อมูลต่าง ๆที่เกี่ยวข้องกับการดำเนินการวิจัยจะถูกเก็บไว้ในแฟ้มเอกสารสำคัญ Trial Master File-TMF หรือบางทีก็เรียกว่า Regulatory Binder แฟ้มเอกสารสำคัญที่เก็บอยู่ที่สถานที่วิจัย เรียกว่า Investigator Site File (ISF) ซึ่งผู้ให้ทุน   ผู้กำกับดูแลการวิจัย และผู้ควบคุมกฎระเบียบจะมาตรวจสอบเป็นระยะ ๆ เพื่อประเมินว่า ผู้วิจัยดำเนินการวิจัยตามที่กำหนดไว้ในGCP โครงร่างการวิจัย อาสาสมัครมีความปลอดภัย และข้อมูลการวิจัยที่มีคุณภาพ หรือไม่ สำหรับแฟ้มเอกสารสำคัญที่เก็บที่ผู้ให้ทุน หรือ CRO เรียกว่า Sponsor Trial Master File (sponsor TMF)                             

เอกสารสำคัญและบันทึกข้อมูลต่าง ๆ เป็นหลักฐานสำคัญที่ช่วยประเมินการดำเนินงานวิจัย ทำให้รู้ว่าในโครงการวิจัยนี้ใครเป็นคนทำ   ทำอะไร ที่ไหน เมื่อไหร่ อย่างไร ผู้วิจัย (PI)/สถาบัน (Institute) ผู้ให้ทุน (Sponsor) และผู้กำกับดูแลการวิจัย (CRA, Monitor) ได้ปฏิบัติตามโครงร่างการวิจัย GCP รวมทั้งข้อกำหนดของระเบียบกฎหมายที่เกี่ยวข้องหรือไม่

EMA (European Medicines Agency) ได้ออกแนวปฏิบัติเกี่ยวกับเนื้อหา การจัดการและการเก็บเอกสารและบันทึกข้อมูลต่าง ๆในแฟ้มเอกสารสำคัญ ว่าสามารถอยู่ในรูปแบบของเอกสารที่เป็นกระดาษ หรือรูปแบบอิเล็กทรอนิกส์ หรือแบบผสม (hybrid format) ก็ได้ ตามที่ระบุใน Guideline on the content, management and archiving of the clinical trial master file (paper and/or electronic), 6 December 2018 ซึ่งจะมีผลกับการทำวิจัยทางคลินิกที่มีผู้ให้ทุนวิจัยจากฝั่งยุโรป

EMA ไม่ได้มีการบังคับรูปแบบของTMF ผู้วิจัยสามารถจัด TMF แบบเอกสารที่เป็นกระดาษ หรือ แบบอิเล็กทรอนิกส์ หรือแบบผสม (hybrid format) การจัดแฟ้มเอกสารสำคัญแบบผสมผสานในรูปแบบเอกสารและแบบอิเล็กทรอนิกส์ร่วมกันเป็นที่นิยมและยอมรับในปัจจุบัน

อย่างไรก็ตาม EMA สนับสนุนให้มี TMFเพียงชุดเดียว ประกอบด้วย 2 ส่วนคือ 1) เอกสารในส่วนของผู้วิจัย เอกสารบางชนิดจะเก็บไว้ใน ISFเท่านั้นเช่นเอกสารที่เกี่ยวกับอาสาสมัคร ได้แก่ Subject Identification Code list เป็นต้น 2) เอกสารในส่วนของผู้ให้ทุน เอกสารบางชนิดจะเก็บไว้ใน sponsor TMF เท่านั้น เช่น master randomization list เป็นต้น แนวปฏิบัติเกี่ยวกับเนื้อหา การจัดการและการเก็บเอกสารใส่แฟ้มเอกสารสำคัญให้เป็นไปตาม ICH GCP 1.23 และข้อที่ 8 เอกสารสำคัญและ EMA (Directive 2001/20/EC and Directive 2005/28/EC)

ผู้ดำเนินการวิจัยควรจัดทำTMF ตั้งแต่เริ่มดำเนินการวิจัยโดยมีการตกลงกันเบื้องต้นเพื่อไม่ให้มีการเก็บเอกสารซ้ำซ้อนกัน ผู้ให้ทุน /CROซึ่งเป็นผู้รับผิดชอบหลักควรให้คำแนะนำแก่ผู้วิจัย ตกลงกันก่อนว่าใครจะเก็บเอกสารต้นฉบับ ใครจะเก็บสำเนา จัดทำสารบัญหมวดหมู่เอกสาร (TMF index)และอธิบายความหมายของเอกสารในแต่ละหมวดหมู่ กำหนดบุคคลที่มีหน้าที่ดูแลแฟ้มเอกสารสำคัญ สถานที่จัดเก็บเอกสารในระหว่างดำเนินการวิจัยและเมื่อการวิจัยเสร็จสิ้นรอการอนุมัติขึ้นทะเบียน (ถ้ามี)  กระบวนการจัดการในกรณีที่มีเหตุการณ์ณ์ไม่คาดคิดเกิดขึ้น เช่น ผู้วิจัยย้าย หรือสถานที่วิจัยปิดกิจการ มีการจัดทำ SOP TMF และการอบรม บางครั้งในโครงการใหญ่ๆที่เป็น multi-center ผู้ให้ทุนอาจนำเทคโนโลยี่ที่ทันสมัยมาใช้จัดเก็บเอกสาร (eTMF) ทั้งนี้เพื่อสะดวกผู้ให้ทุนในการตรวจสอบ เช่น Veeva SiteVault, Florence eBinder เป็นต้น

เอกสารที่จัดเก็บใน TMF ไม่เพียงแต่เป็นเอกสารที่ระบุในข้อที่ 8 ของ GCP เท่านั้นยังมีเอกสารอื่น ๆที่ต้องเก็บ เช่น Form, Checklistและรายงานต่าง ๆที่เกี่ยวข้องกับระบบการควบคุมคุณภาพ การจัดการข้อมูล การวิเคราะห์ผลการวิจัย เอกสารเกี่ยวกับโปรแกรมคอมพิวเตอร์ ผู้วิจัยต้องเก็บเอกสารทุกฉบับทุก version เช่น เอกสารโครงร่างการวิจัย คู่มือผู้วิจัย มาตรฐานการปฏิบัติงาน เอกสารที่เกี่ยวข้องกับการติดต่อสื่อสารที่รับ-ส่ง ทั้งในรูปแบบของกระดาษและในรูปแบบอื่น ๆ เช่น ระบบฐานข้อมูลคอมพิวเตอร์ (database computerized system) อีเมล์ ระบบคลื่นแม่เหล็ก (magnetic system)  และโดยระบบเชิงทัศนศาสตร์ (optical system) ภาพสแกน ภาพถ่ายรังสี และบันทึกคลื่นไฟฟ้าหัวใจ

การเปลี่ยนแปลงแก้ไขเอกสารและบันทึกข้อมูลใด ๆที่เก็บไว้ใน TMF ต้องสามารถสืบค้นตรวจสอบย้อนหลังได้

ผู้วิจัยต้องจัดทำแฟ้มเอกสารสำคัญสำหรับโครงการวิจัยแต่ละโครงการแยกออกจากกัน ควรเริ่มทำทันทีที่เริ่มโครงการและทำไปเรื่อย ๆตลอดระยะเวลาที่โครงการวิจัยยังดำเนินการอยู่ และรวมทั้งต้องจัดเก็บไว้แม้เมื่อโครงการวิจัยเสร็จสิ้นแล้ว  ตามระยะเวลาที่ผู้ให้ทุนกำหนด

เพื่อป้องกันเอกสารสูญหาย หรือถูกทำลายโดยไม่ได้ตั้งใจ และให้การจัดเก็บเอกสารถูกหมวดหมู่สืบค้นได้ง่าย ผู้วิจัยควรมอบหมายให้เฉพาะผู้ที่รับผิดชอบจัดเก็บดูแลแฟ้มเอกสารสำคัญ

เพื่อให้การจัดเก็บเอกสารใน TMF มีคุณภาพ  ต้องทำอย่างสม่ำเสมอและมีการตรวจสอบเป็นระยะ ๆ เพื่อให้แน่ใจว่าไม่มีเอกสารตกค้างที่ยังไม่เก็บ เอกสารที่เก็บถูกต้องครบถ้วนสมบูรณ์ และเก็บถูกต้องตามหมวดหมู่ มีผู้รับผิดชอบตามที่กำหนดใน Delegation Log และสำหรับ eTMF ต้องมี Audit Trials 

สถานที่เก็บเอกสารสำคัญควรมีที่จัดเก็บที่พอเพียงต่อปริมาณเอกสาร สภาพแวดล้อมเหมาะสม เก็บไว้ในที่ปลอดภัยและจํากัดผู้เข้าถึงข้อมูล เช่น ในห้องและหรือตู้ที่มีกุญแจล็อค เฉพาะเจ้าหน้าที่ที่รับผิดชอบจึงสามารถเข้าถึงแฟ้มเอกสารสำคัญได้ มีระบบรักษาความปลอดภัยและแผนรองรับภาวะฉุกเฉินที่อาจเกิดขึ้น เช่น ไฟไหม้ น้ำท่วม แผ่นดินไหว

การวิจัยที่ดำเนินการภายใต้ Directive 2001/20/EC กำหนดระยะเวลาการจัดเก็บTMFอย่างน้อย 5 ปีหลังจากการวิจัยเสร็จสิ้นสมบูรณ์ หากเป็นการวิจัยที่ข้อมูลจะนำไปใช้ในการขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์วิจัยขายในท้องตลาด ระยะเวลาการจัดเก็บต้องอย่างน้อย 15 ปีหลังจากการวิจัยเสร็จสิ้นสมบูรณ์ หรือ การวิจัยยุติก่อนกำหนด หรือ 2 ปีหลังจากได้รับการขึ้นทะเบียนในประเทศสุดท้ายในสหภาพยุโรป (เมื่อไม่มีการรอการยื่นขอขึ้นทะเบียน หรือรอการพิจารณาการขอขึ้นทะเบียนในยุโรปแล้ว) หรือ อย่างน้อย 2 ปีหลังจากยุติการวิจัยทางคลินิกอย่างเป็นทางการ ใน Article 58 of the Regulation ให้เก็บ TMF ไว้อย่างน้อย 25 ปีหลังจากสิ้นสุดการวิจัย อย่างไรก็ตามให้ถือเอาระยะเวลาที่นานที่สุดเป็นเกณฑ์ ผู้ให้ทุนจะเป็นผู้แจ้งแก่ผู้วิจัยเมื่อต้องการให้ยุติการเก็บเอกสารที่เกี่ยวข้องกับการวิจัย

หากมีการเปลี่ยนแปลงผู้รับผิดชอบในการเก็บแฟ้มเอกสารสำคัญ ผู้รับผิดชอบใหม่ต้องตรวจสอบเอกสารที่มีอยู่และให้มีการบันทึกการเปลี่ยนแปลงผู้รับผิดชอบเอกสารและ/หรือสถานที่เก็บใหม่ (ถ้ามี) รวมทั้งข้อตกลงระหว่างผู้ให้ทุนหรือ CRO กับ ผู้วิจัย/สถาบัน  ผู้ให้ทุนต้องสนับสนุนผู้วิจัยในการจัดเก็บTMFและเอกสารต้นฉบับที่เกี่ยวข้องกับอาสาสมัครและการดำเนินการวิจัย เพื่อรอการตรวจสอบจากหน่วยควบคุมคุณภาพ

แฟ้มเอกสารสำคัญแบบอิเล็กทรอนิกส์ Electronics TMF - eTMF

การเก็บเอกสารสำคัญในรูปแบบอิเล็กทรอนิกส์เป็นที่ยอมรับอย่างแพร่หลายในปัจจุบันเนื่องจากไม่เปลืองพื้นที่จัดเก็บ แต่จะมีค่าใช้จ่ายค่อนข้างสูงเพราะต้องมีระบบปฏิบัติการที่ดีเพื่อรักษาความปลอดภัยและความลับของข้อมูล ก่อให้เกิดความน่าเชื่อถือ ป้องกันการสูญหาย การเปลี่ยนแปลง รวมทั้งความเสียหายของเอกสารและบันทึกข้อมูล ทำให้ต้องมีระบบควบคุม ได้แก่ บัญชีผู้ใช้งาน (user account) รหัสเข้าใช้งาน (password) ระบบการป้องกันการแก้ไขและดัดแปลงข้อมูล มีAudit Trails มีระบบการBack upเป็นประจำ มีการกำหนดระดับการเข้าถึงของผู้ใช้งานแต่ละคน บันทึกการเข้าถึงและการสำเนาข้อมูล

หลักการในการจัดเก็บเอกสารสำคัญใน eTMF ก็เหมือนแบบกระดาษ คือ มี eTMF ในส่วนที่เป็นของ sponsor/CRO และส่วนที่เก็บไว้โดยผู้วิจัยที่สถานที่วิจัยเท่านั้น

ส่วนที่เก็บไว้ที่สถานที่วิจัยได้แก่ เอกสารต้นฉบับของอาสาสมัคร ใบยินยอมที่ลงนามแล้ว Subject Identification Code list ซึ่งเป็นเอกสารสำคัญที่ต้องเก็บเป็นความลับเพราะมีข้อมูลส่วนบุคคลของอาสาสมัคร ห้ามส่งเอกสารที่มีข้อมูลส่วนบุคคลของอาสาสมัครให้แก่ sponsor/CRO เป็นอันขาด

sponsor/CRO ต้องสนับสนุนระบบeTMF ตั้งแต่ค่าใช้จ่าย โปรแกรมที่ใช้ วิธีการจัดการ จัดทำ SOP และการอบรม ก่อนเริ่มใช้

การแสกน หรือการถ่ายโอนไปยังสื่อบันทึก (media) อื่น สื่อบันทึกที่ใช้ในการเก็บเอกสารและข้อมูลการวิจัยต้องทำให้มีเนื้อหาที่สมบูรณ์ถูกต้องและชัดเจน ไม่ว่าจะบันทึกข้อมูลรูปแบบใด ไม่จำกัดเฉพาะแต่บันทึกที่เป็นเอกสาร บันทึกโดยระบบอิเล็กทรอนิกส์ โดยระบบคลื่นแม่เหล็ก และโดยระบบเชิงทัศนศาสตร์ ภาพสแกน ภาพถ่ายรังสี และบันทึกคลื่นไฟฟ้าหัวใจ ก็ต้องให้มั่นใจว่า บันทึกข้อมูลนั้นมีความถูกต้อง ไม่สามารถแก้ไขได้หากไม่ได้รับความยินยอมจากผู้ที่มีอำนาจรับผิดชอบ

บันทึกข้อมูลที่เก็บไว้ใน eTMF ต้องได้รับการรับรองว่า“เหมือนกับต้นฉบับ” ทั้งเนื้อหา ชื่อเอกสาร version หากเป็นรูปภาพ ต้องมีคุณภาพของภาพที่ละเอียดสามารถมองได้เห็นชัดเจนเห็นทั้งรูปและตัวหนังสือ

การพิมพ์ การทำสำเนา การสแกนจากเครื่องพิมพ์ การแปลงfileเป็น PDF ต้องคำนึงถึงลักษณะของfileที่สามารถแก้ไขได้ง่าย (Dynamic file) เช่น word file, excel spreadsheet และ fileที่คงที่ (Static file) เช่น PDF scan

เมื่อผู้วิจัยสร้าง Static fileจาก Dynamic file เช่น printed excel เป็น pdf แล้วเก็บไว้ใน eTMF ต้นฉบับของ Dynamic file ก็ต้องเก็บไว้ด้วย

เมื่อผู้วิจัยแปลง Dynamic file แบบหนึ่งเป็น Dynamic fileอีกแบบหนึ่ง เช่น excel เป็น word ถือว่าเป็น สำเนาที่ถูกต้อง certified copy

ทั้งนี้ระบบeTMF ต้องได้รับการตรวจสอบ (Validated) เพื่อให้แน่ใจว่า ไม่มีข้อมูลสูญหาย หรือถูกเปลี่ยนแปลง

TMF เป็นส่วนที่สำคัญในการประเมินการวิจัย ดังนั้นผู้ให้ทุนและผู้วิจัย ต้องร่วมกันจัดทำ ดูแลให้เอกสารและบันทึกข้อมูลวิจัยมีความถูกต้องสมบูรณ์ ตามหลักปฏิบัติการวิจัยทางคลินิกที่ดี