แฟ้มเอกสารสำคัญ แนวปฏิบัติของ EMA

แฟ้มเอกสารสำคัญแนวปฏิบัติของ EMA (EMA TMF guideline)                                                                      

เอก่สารสำคัญและบันทึกข้อมูลต่าง ๆที่เกี่ยวข้องกับการดำเนินการวิจัยจะถูกเก็บไว้ในแฟ้มเอกสารสำคัญ Trial Master File-TMF หรือบางทีก็เรียกว่า Regulatory Binder แฟ้มเอกสารสำคัญที่เก็บอยู่ที่สถานที่วิจัย เรียกว่า Investigator Site File (ISF) ซึ่งผู้ให้ทุน   ผู้กำกับดูแลการวิจัย และผู้ควบคุมกฎระเบียบจะมาตรวจสอบเป็นระยะ ๆ เพื่อประเมินว่า ผู้วิจัยดำเนินการวิจัยตามที่กำหนดไว้ในGCP โครงร่างการวิจัย อาสาสมัครมีความปลอดภัย และข้อมูลการวิจัยที่มีคุณภาพ หรือไม่ สำหรับแฟ้มเอกสารสำคัญที่เก็บที่ผู้ให้ทุน หรือ CRO เรียกว่า Sponsor Trial Master File (sponsor TMF)                             

เอกสารสำคัญและบันทึกข้อมูลต่าง ๆ เป็นหลักฐานสำคัญที่ช่วยประเมินการดำเนินงานวิจัย ทำให้รู้ว่าในโครงการวิจัยนี้ใครเป็นคนทำ   ทำอะไร ที่ไหน เมื่อไหร่ อย่างไร ผู้วิจัย (PI)/สถาบัน (Institute) ผู้ให้ทุน (Sponsor) และผู้กำกับดูแลการวิจัย (CRA, Monitor) ได้ปฏิบัติตามโครงร่างการวิจัย GCP รวมทั้งข้อกำหนดของระเบียบกฎหมายที่เกี่ยวข้องหรือไม่

EMA (European Medicines Agency) ได้ออกแนวปฏิบัติเกี่ยวกับเนื้อหา การจัดการและการเก็บเอกสารและบันทึกข้อมูลต่าง ๆในแฟ้มเอกสารสำคัญ ว่าสามารถอยู่ในรูปแบบของเอกสารที่เป็นกระดาษ หรือรูปแบบอิเล็กทรอนิกส์ หรือแบบผสม (hybrid format) ก็ได้ ตามที่ระบุใน Guideline on the content, management and archiving of the clinical trial master file (paper and/or electronic), 6 December 2018 ซึ่งจะมีผลกับการทำวิจัยทางคลินิกที่มีผู้ให้ทุนวิจัยจากฝั่งยุโรป

EMA ไม่ได้มีการบังคับรูปแบบของTMF ผู้วิจัยสามารถจัด TMF แบบเอกสารที่เป็นกระดาษ หรือ แบบอิเล็กทรอนิกส์ หรือแบบผสม (hybrid format) การจัดแฟ้มเอกสารสำคัญแบบผสมผสานในรูปแบบเอกสารและแบบอิเล็กทรอนิกส์ร่วมกันเป็นที่นิยมและยอมรับในปัจจุบัน

อย่างไรก็ตาม EMA สนับสนุนให้มี TMFเพียงชุดเดียว ประกอบด้วย 2 ส่วนคือ 1) เอกสารในส่วนของผู้วิจัย เอกสารบางชนิดจะเก็บไว้ใน ISFเท่านั้นเช่นเอกสารที่เกี่ยวกับอาสาสมัคร ได้แก่ Subject Identification Code list เป็นต้น 2) เอกสารในส่วนของผู้ให้ทุน เอกสารบางชนิดจะเก็บไว้ใน sponsor TMF เท่านั้น เช่น master randomization list เป็นต้น แนวปฏิบัติเกี่ยวกับเนื้อหา การจัดการและการเก็บเอกสารใส่แฟ้มเอกสารสำคัญให้เป็นไปตาม ICH GCP 1.23 และข้อที่ 8 เอกสารสำคัญและ EMA (Directive 2001/20/EC and Directive 2005/28/EC)

ผู้ดำเนินการวิจัยควรจัดทำTMF ตั้งแต่เริ่มดำเนินการวิจัยโดยมีการตกลงกันเบื้องต้นเพื่อไม่ให้มีการเก็บเอกสารซ้ำซ้อนกัน ผู้ให้ทุน /CROซึ่งเป็นผู้รับผิดชอบหลักควรให้คำแนะนำแก่ผู้วิจัย ตกลงกันก่อนว่าใครจะเก็บเอกสารต้นฉบับ ใครจะเก็บสำเนา จัดทำสารบัญหมวดหมู่เอกสาร (TMF index)และอธิบายความหมายของเอกสารในแต่ละหมวดหมู่ กำหนดบุคคลที่มีหน้าที่ดูแลแฟ้มเอกสารสำคัญ สถานที่จัดเก็บเอกสารในระหว่างดำเนินการวิจัยและเมื่อการวิจัยเสร็จสิ้นรอการอนุมัติขึ้นทะเบียน (ถ้ามี)  กระบวนการจัดการในกรณีที่มีเหตุการณ์ณ์ไม่คาดคิดเกิดขึ้น เช่น ผู้วิจัยย้าย หรือสถานที่วิจัยปิดกิจการ มีการจัดทำ SOP TMF และการอบรม บางครั้งในโครงการใหญ่ๆที่เป็น multi-center ผู้ให้ทุนอาจนำเทคโนโลยี่ที่ทันสมัยมาใช้จัดเก็บเอกสาร (eTMF) ทั้งนี้เพื่อสะดวกผู้ให้ทุนในการตรวจสอบ เช่น Veeva SiteVault, Florence eBinder เป็นต้น

เอกสารที่จัดเก็บใน TMF ไม่เพียงแต่เป็นเอกสารที่ระบุในข้อที่ 8 ของ GCP เท่านั้นยังมีเอกสารอื่น ๆที่ต้องเก็บ เช่น Form, Checklistและรายงานต่าง ๆที่เกี่ยวข้องกับระบบการควบคุมคุณภาพ การจัดการข้อมูล การวิเคราะห์ผลการวิจัย เอกสารเกี่ยวกับโปรแกรมคอมพิวเตอร์ ผู้วิจัยต้องเก็บเอกสารทุกฉบับทุก version เช่น เอกสารโครงร่างการวิจัย คู่มือผู้วิจัย มาตรฐานการปฏิบัติงาน เอกสารที่เกี่ยวข้องกับการติดต่อสื่อสารที่รับ-ส่ง ทั้งในรูปแบบของกระดาษและในรูปแบบอื่น ๆ เช่น ระบบฐานข้อมูลคอมพิวเตอร์ (database computerized system) อีเมล์ ระบบคลื่นแม่เหล็ก (magnetic system)  และโดยระบบเชิงทัศนศาสตร์ (optical system) ภาพสแกน ภาพถ่ายรังสี และบันทึกคลื่นไฟฟ้าหัวใจ

การเปลี่ยนแปลงแก้ไขเอกสารและบันทึกข้อมูลใด ๆที่เก็บไว้ใน TMF ต้องสามารถสืบค้นตรวจสอบย้อนหลังได้

ผู้วิจัยต้องจัดทำแฟ้มเอกสารสำคัญสำหรับโครงการวิจัยแต่ละโครงการแยกออกจากกัน ควรเริ่มทำทันทีที่เริ่มโครงการและทำไปเรื่อย ๆตลอดระยะเวลาที่โครงการวิจัยยังดำเนินการอยู่ และรวมทั้งต้องจัดเก็บไว้แม้เมื่อโครงการวิจัยเสร็จสิ้นแล้ว  ตามระยะเวลาที่ผู้ให้ทุนกำหนด

เพื่อป้องกันเอกสารสูญหาย หรือถูกทำลายโดยไม่ได้ตั้งใจ และให้การจัดเก็บเอกสารถูกหมวดหมู่สืบค้นได้ง่าย ผู้วิจัยควรมอบหมายให้เฉพาะผู้ที่รับผิดชอบจัดเก็บดูแลแฟ้มเอกสารสำคัญ

เพื่อให้การจัดเก็บเอกสารใน TMF มีคุณภาพ  ต้องทำอย่างสม่ำเสมอและมีการตรวจสอบเป็นระยะ ๆ เพื่อให้แน่ใจว่าไม่มีเอกสารตกค้างที่ยังไม่เก็บ เอกสารที่เก็บถูกต้องครบถ้วนสมบูรณ์ และเก็บถูกต้องตามหมวดหมู่ มีผู้รับผิดชอบตามที่กำหนดใน Delegation Log และสำหรับ eTMF ต้องมี Audit Trials 

สถานที่เก็บเอกสารสำคัญควรมีที่จัดเก็บที่พอเพียงต่อปริมาณเอกสาร สภาพแวดล้อมเหมาะสม เก็บไว้ในที่ปลอดภัยและจํากัดผู้เข้าถึงข้อมูล เช่น ในห้องและหรือตู้ที่มีกุญแจล็อค เฉพาะเจ้าหน้าที่ที่รับผิดชอบจึงสามารถเข้าถึงแฟ้มเอกสารสำคัญได้ มีระบบรักษาความปลอดภัยและแผนรองรับภาวะฉุกเฉินที่อาจเกิดขึ้น เช่น ไฟไหม้ น้ำท่วม แผ่นดินไหว

การวิจัยที่ดำเนินการภายใต้ Directive 2001/20/EC กำหนดระยะเวลาการจัดเก็บTMFอย่างน้อย 5 ปีหลังจากการวิจัยเสร็จสิ้นสมบูรณ์ หากเป็นการวิจัยที่ข้อมูลจะนำไปใช้ในการขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์วิจัยขายในท้องตลาด ระยะเวลาการจัดเก็บต้องอย่างน้อย 15 ปีหลังจากการวิจัยเสร็จสิ้นสมบูรณ์ หรือ การวิจัยยุติก่อนกำหนด หรือ 2 ปีหลังจากได้รับการขึ้นทะเบียนในประเทศสุดท้ายในสหภาพยุโรป (เมื่อไม่มีการรอการยื่นขอขึ้นทะเบียน หรือรอการพิจารณาการขอขึ้นทะเบียนในยุโรปแล้ว) หรือ อย่างน้อย 2 ปีหลังจากยุติการวิจัยทางคลินิกอย่างเป็นทางการ ใน Article 58 of the Regulation ให้เก็บ TMF ไว้อย่างน้อย 25 ปีหลังจากสิ้นสุดการวิจัย อย่างไรก็ตามให้ถือเอาระยะเวลาที่นานที่สุดเป็นเกณฑ์ ผู้ให้ทุนจะเป็นผู้แจ้งแก่ผู้วิจัยเมื่อต้องการให้ยุติการเก็บเอกสารที่เกี่ยวข้องกับการวิจัย

หากมีการเปลี่ยนแปลงผู้รับผิดชอบในการเก็บแฟ้มเอกสารสำคัญ ผู้รับผิดชอบใหม่ต้องตรวจสอบเอกสารที่มีอยู่และให้มีการบันทึกการเปลี่ยนแปลงผู้รับผิดชอบเอกสารและ/หรือสถานที่เก็บใหม่ (ถ้ามี) รวมทั้งข้อตกลงระหว่างผู้ให้ทุนหรือ CRO กับ ผู้วิจัย/สถาบัน  ผู้ให้ทุนต้องสนับสนุนผู้วิจัยในการจัดเก็บTMFและเอกสารต้นฉบับที่เกี่ยวข้องกับอาสาสมัครและการดำเนินการวิจัย เพื่อรอการตรวจสอบจากหน่วยควบคุมคุณภาพ

แฟ้มเอกสารสำคัญแบบอิเล็กทรอนิกส์ Electronics TMF - eTMF

การเก็บเอกสารสำคัญในรูปแบบอิเล็กทรอนิกส์เป็นที่ยอมรับอย่างแพร่หลายในปัจจุบันเนื่องจากไม่เปลืองพื้นที่จัดเก็บ แต่จะมีค่าใช้จ่ายค่อนข้างสูงเพราะต้องมีระบบปฏิบัติการที่ดีเพื่อรักษาความปลอดภัยและความลับของข้อมูล ก่อให้เกิดความน่าเชื่อถือ ป้องกันการสูญหาย การเปลี่ยนแปลง รวมทั้งความเสียหายของเอกสารและบันทึกข้อมูล ทำให้ต้องมีระบบควบคุม ได้แก่ บัญชีผู้ใช้งาน (user account) รหัสเข้าใช้งาน (password) ระบบการป้องกันการแก้ไขและดัดแปลงข้อมูล มีAudit Trails มีระบบการBack upเป็นประจำ มีการกำหนดระดับการเข้าถึงของผู้ใช้งานแต่ละคน บันทึกการเข้าถึงและการสำเนาข้อมูล

หลักการในการจัดเก็บเอกสารสำคัญใน eTMF ก็เหมือนแบบกระดาษ คือ มี eTMF ในส่วนที่เป็นของ sponsor/CRO และส่วนที่เก็บไว้โดยผู้วิจัยที่สถานที่วิจัยเท่านั้น

ส่วนที่เก็บไว้ที่สถานที่วิจัยได้แก่ เอกสารต้นฉบับของอาสาสมัคร ใบยินยอมที่ลงนามแล้ว Subject Identification Code list ซึ่งเป็นเอกสารสำคัญที่ต้องเก็บเป็นความลับเพราะมีข้อมูลส่วนบุคคลของอาสาสมัคร ห้ามส่งเอกสารที่มีข้อมูลส่วนบุคคลของอาสาสมัครให้แก่ sponsor/CRO เป็นอันขาด

sponsor/CRO ต้องสนับสนุนระบบeTMF ตั้งแต่ค่าใช้จ่าย โปรแกรมที่ใช้ วิธีการจัดการ จัดทำ SOP และการอบรม ก่อนเริ่มใช้

การแสกน หรือการถ่ายโอนไปยังสื่อบันทึก (media) อื่น สื่อบันทึกที่ใช้ในการเก็บเอกสารและข้อมูลการวิจัยต้องทำให้มีเนื้อหาที่สมบูรณ์ถูกต้องและชัดเจน ไม่ว่าจะบันทึกข้อมูลรูปแบบใด ไม่จำกัดเฉพาะแต่บันทึกที่เป็นเอกสาร บันทึกโดยระบบอิเล็กทรอนิกส์ โดยระบบคลื่นแม่เหล็ก และโดยระบบเชิงทัศนศาสตร์ ภาพสแกน ภาพถ่ายรังสี และบันทึกคลื่นไฟฟ้าหัวใจ ก็ต้องให้มั่นใจว่า บันทึกข้อมูลนั้นมีความถูกต้อง ไม่สามารถแก้ไขได้หากไม่ได้รับความยินยอมจากผู้ที่มีอำนาจรับผิดชอบ

บันทึกข้อมูลที่เก็บไว้ใน eTMF ต้องได้รับการรับรองว่า“เหมือนกับต้นฉบับ” ทั้งเนื้อหา ชื่อเอกสาร version หากเป็นรูปภาพ ต้องมีคุณภาพของภาพที่ละเอียดสามารถมองได้เห็นชัดเจนเห็นทั้งรูปและตัวหนังสือ

การพิมพ์ การทำสำเนา การสแกนจากเครื่องพิมพ์ การแปลงfileเป็น PDF ต้องคำนึงถึงลักษณะของfileที่สามารถแก้ไขได้ง่าย (Dynamic file) เช่น word file, excel spreadsheet และ fileที่คงที่ (Static file) เช่น PDF scan

เมื่อผู้วิจัยสร้าง Static fileจาก Dynamic file เช่น printed excel เป็น pdf แล้วเก็บไว้ใน eTMF ต้นฉบับของ Dynamic file ก็ต้องเก็บไว้ด้วย

เมื่อผู้วิจัยแปลง Dynamic file แบบหนึ่งเป็น Dynamic fileอีกแบบหนึ่ง เช่น excel เป็น word ถือว่าเป็น สำเนาที่ถูกต้อง certified copy

ทั้งนี้ระบบeTMF ต้องได้รับการตรวจสอบ (Validated) เพื่อให้แน่ใจว่า ไม่มีข้อมูลสูญหาย หรือถูกเปลี่ยนแปลง

TMF เป็นส่วนที่สำคัญในการประเมินการวิจัย ดังนั้นผู้ให้ทุนและผู้วิจัย ต้องร่วมกันจัดทำ ดูแลให้เอกสารและบันทึกข้อมูลวิจัยมีความถูกต้องสมบูรณ์ ตามหลักปฏิบัติการวิจัยทางคลินิกที่ดี 

เอกสารรายชื่อทีมวิจัยและการลงนาม Site Staff List and Signature Sheet

เอกสารรายชื่อทีมวิจัยและการลงนาม Study Site Staff List and Signature Sheet

ผู้วิจัยหลัก (Principal Investigator) เป็นผู้รับผิดชอบการดำเนินการวิจัยทางคลินิก ณ สถานที่วิจัย และมอบหมายงานสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการทำวิจัยให้ทีมวิจัย ซึ่งต้องเป็นบุคคลที่มีคุณ สมบัติเหมาะสมโดยดูจาก การศึกษา อบรม และประสบการณ์ โดยแสดงหลักฐานการมอบหมายงานใน เอกสารรายชื่อทีมวิจัยและการลงนาม (Delegation of Authority Log: DOA หรือ Study Staff List and Signature Sheet หรือ Signature Sheet) ซึ่งมีลายมือชื่อและชื่อย่อของบุคคลทั้ง หมดผู้มีอำนาจบันทึกและ/หรือแก้ไขข้อมูลในแบบบันทึกข้อมูลผู้ป่วย (ICH GCP 8.3.24) เอกสาร นี้ต้องจัดทำก่อนที่โครงการวิจัยจะเริ่มดำเนินการและมีการปรับปรุงทุกครั้งเมื่อมีการเปลี่ยนแปลงในทีมวิจัย ทั้งยังเป็นหน้าที่ของผู้วิจัยหลักต้องเก็บรักษาบัญชีรายชื่อทีมวิจัยนี้ไว้ (ICH GCP 4.1.5)

เอกสารDOAต้องมีข้อมูลอย่างน้อย ต่อไปนี้

1.    ชื่อและนามสกุล (Name and Surname) แบบบรรจงภาษาไทยและภาษาอังกฤษ (หากมีการลงบันทึกข้อมูล ทั้ง 2 ภาษา)

2.    ชื่อย่อ (Initials) ที่ใช้ในการระบุว่าทำกิจกรรมวิจัย เช่น ชื่อ-นามสกุลว่า เพื่อฉัน จันอังคาร อักษรย่อพยัญชนะแรกของชื่อและพยัญชนะแรกของนามสกุล คือ พ.จ.  ต้องใช้เหมือนกันในทุกเอกสารวิจัยตลอดโครงการ

3.    บทบาทในทีมวิจัย (Role in the study) เช่น เป็นผู้วิจัยหลัก ผู้วิจัยร่วม ผู้ประสานงานวิจัย พยาบาลวิจัย เภสัช เจ้าหน้าที่ห้องปฏิบัติการ เจ้าหน้าที่คอมพิวเตอร์ เป็นต้น

4.    หน้าที่ความรับผิดชอบ (Responsibilities) เช่น ขอความยินยอม วัด/บันทึกสัญญาณชีพ เจาะเลือดเก็บตัวอย่าง จ่ายยาวิจัย ลงข้อมูลในCRF ประเมินเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ 

5.    ลงนาม  (Signature) โดยผู้ที่ได้รับมอบหมายหน้าที่เพื่อแสดงว่า ได้รับรู้และเข้าใจบทบาท หน้าที่ ความรับผิดชอบต่อโครงการวิจัยนี้แล้ว

ลายมือที่ลงนามต้องเหมือนกันในทุกเอกสารวิจัยตลอดทั้งโครงการ ได้แก่ ใบยินยอม เอกสารต้นฉบับ การลงแบบบันทึกข้อมูลผู้ป่วย

6.    วันที่ลงนาม (Signature Date) ให้ตกลงร่วมกันว่าจะใช้แบบไหน ควรมีวิธีการบันทึกวันที่แบบเดียวกันทุกเอกสารตลอดโครงการ เช่น วว/ดด/ปปปป = 22 ต.ค.2562

7.    วันที่เริ่มและวันที่ยุติการทำงานในโครงการวิจัย  (Start Date and End Date)       ผู้วิจัยหลักเป็นผู้รับผิดชอบบันทึกและรับรองว่าข้อมูลนี้ถูกต้อง

วันที่เริ่มทำงานในโครงการวิจัย: เจ้าหน้าที่วิจัยควรได้รับการอบรมเรื่องโครงการวิจัยก่อน จึงเริ่มทำงานในโครงการวิจัยนั้นๆได้ ห้ามมิให้เจ้าหน้าที่วิจัยทำกิจกรรมวิจัยก่อนผ่านการอบรม

หากมีเจ้าหน้าที่วิจัยยุติบทบาทก่อนโครงการวิจัยสิ้นสุดผู้วิจัยหลักจะบันทึกวันที่เจ้าหน้าที่ผู้นั้นยุติหน้าที่แล้วลงชื่อและวันที่ ที่ผู้วิจัยหลักบันทึก

หากมีเจ้าหน้าที่วิจัยเข้ามาใหม่ ผู้วิจัยหลักจะบันทึกข้อมูลแถวใหม่ เจ้าหน้าที่ลงนามและลงวันที่ลงนาม  ผู้วิจัยหลักลงบันทึกวันที่เริ่มทำงานพร้อมลงชื่อและวันที่

8.    รายการหน้าที่รับผิดชอบที่ทำในโครงการวิจัย บันทึกเฉพาะบทบาทหน้าที่ที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับความปลอดภัยของอาสาสมัคร สิ่งสำคัญที่ต้องปฏิบัติตามที่โครงร่างการวิจัยกำหนดเพื่อให้ข้อมูลที่ได้มีคุณภาพและสมบูรณ์ เช่น ประเมินและรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ เป็นต้น

9.    ลงนามโดยผู้วิจัยหลักในวันที่เริ่มทำโครงการวิจัย หลังการอบรม Site Initiation Training

10. ลงนามโดยผู้วิจัยหลักในวันที่โครงการวิจัยปิด

วันที่โครงการวิจัยปิด ควรเป็นวันที่คำถามและข้อสงสัยจากการเยี่ยมครั้งสุดท้ายของผู้กำกับดูแลการวิจัยได้รับการแก้ไข และผู้ให้ทุนแจ้งปิดโครงการวิจัย

หากมีการเปลี่ยนแปลงผู้วิจัยหลัก ผู้วิจัยหลักคนเก่าลงนามในวันสิ้นสุด ผู้วิจัยหลักคนใหม่ต้องทำ”เอกสารรายชื่อทีมวิจัยและการลงนาม” ฉบับใหม่และเขียนอธิบายด้วยว่า ได้ทำการตรวจสอบหน้าที่รับผิดชอบของทีมวิจัยทั้งหมดก่อนลงนามแล้ว

เอกสารรายชื่อทีมวิจัยและการลงนาม เป็นเอกสารสำคัญที่ต้องบันทึกให้อ่านออกและถูกต้อง ต้องเก็บเอกสารทุกฉบับในแฟ้มเอกสารสำคัญ (Trial Master File หรือ Investigator Binder หรือ Regulatory Binder หรือ Investigator Site File หรือ Study File) เพื่อให้ Auditor หรือ Monitor ตรวจทุกครั้งที่มาตรวจเยี่ยม

การบันทึกและการแก้ไขเปลี่ยนแปลงใดๆ ควรปฏิบัติตามการปฏิบัติบันทึกที่ดี (Good Documentation Practice) เช่น 

การแก้ไข ห้ามใช้หมึกลบ ให้ขีดตรงคำหรือข้อความที่ต้องการแก้ไข ลงนามโดย ผู้แก้ไขและวันที่แก้ไข รวมทั้งคำอธิบาย (ถ้าจำเป็น) และ ควรทำโดยผู้วิจัยหลัก  

เมื่อมีการเยี่ยมกำกับดูแลการวิจัย ณ สถานที่วิจัย (On-site monitoring visit) 

ครั้งแรกก็ควรตรวจสอบว่า

1.    ผู้วิจัยหลักได้จัดทำเอกสาร แบบฟอร์มรายชื่อทีมวิจัยและการลงนาม แล้วหรือยัง

2.   มีการมอบหมายงานครบถ้วนหรือไม่ โดยเฉพาะหน้าที่ทีสำคัญ เช่น ขอความยินยอม ประเมินเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ จ่ายยาวิจัย

3.    ผู้ที่ได้รับมอบหมายงานมีคุณสมบัติเหมาะสมหรือไม่ โดยการตรวจสอบ ใบประวัติ

ใบประกอบวิชาชีพ (หมดอายุ?) และใบรับรองการอบรม (หมดอายุ?) รวมทั้งเอกสารมีความสอดคล้องกันหรือไม่

4.    ผู้ที่ทำหน้าที่จริงๆ ที่ลงนามในเอกสารต้นฉบับ เป็นผู้ที่ได้รับมอบหมายงานหรือไม่

5.    ทุกครั้งที่ไปMonitorก็ต้องตรวจดูว่ามีการเปลี่ยนแปลงในทีมวิจัยหรือไม่ และหากมีการเปลี่ยนแปลงมีการปรับปรุงเอกสารหรือไม่

เอกสารรายชื่อทีมวิจัยและการลงนาม เป็นเอกสารที่ผู้วิจัยมักละเลยและไม่เห็นความสำคัญ  แต่เอกสารนี้เป็นข้อมูลที่ใช้บ่งชี้ว่า ทีมวิจัยมีคุณสมบัติเหมาะสมที่จะดำเนินการวิจัยหรือไม่ หากทีมวิจัยมีคุณสมบัติไม่เหมาะสมอาสาสมัครวิจัยย่อมตกอยู่ในความเสี่ยงและข้อมูลวิจัยจะขาดคุณภาพและความน่าเชื่อถือ ดังนั้น ผู้มีส่วนได้เสียในการทำวิจัยควรตรวจสอบเอกสารนี้อย่างสม่ำเสมอ

Case Report Form แบบบันทึกข้อมูลผู้ป่วย

แบบบันทึกข้อมูลผู้ป่วย (Case Report Form: CRF)

เอกสาร หรือแบบบันทึกข้อมูลโดยระบบเชิงทัศนศาสตร์ (optical) หรือระบบอิเล็กทรอนิกส์ที่ออกแบบ มาเพื่อบันทึกข้อมูลทั้งหมดของอาสาสมัครแต่ละคนตามที่กำหนดในโครงร่างการวิจัย เพื่อจะรายงาน แก่ผู้ให้ทุนวิจัย   ICH GCP 1.11                                                                                                       

CRF เป็นเครื่องมือที่สำคัญในการเก็บข้อมูลของอาสาสมัครแต่ละคน เพื่อให้ได้ข้อมูลที่มีคุณภาพ ผู้ให้ทุนจะเป็นผู้ออกแบบ CRF เลือกที่จะนำข้อมูลต้นฉบับของอาสาสมัครซึ่งมีอยู่มากมายเกินความจำเป็น มายังใส่ใน CRF เฉพาะข้อมูลตามที่กำหนดในโครงร่างการวิจัย ตามหลักการแพทย์ หลักสถิติและกฎระเบียบที่เกี่ยวข้อง นำข้อมูลนี้ไปใช้ในทดสอบสมมติฐานการวิจัย นำไปสู่การตอบคำถามวิจัย 

ข้อมูลที่ลงจึงต้องสม่ำเสมอ เช่น เป็นหน่วยเดียวกัน และ ควรสอดคล้องตรงกับข้อมูลในเอกสารต้นฉบับนั้นๆ หรือควรอธิบายให้ชัดเจนหากมีความแตกต่างกัน 

CRF แบ่งได้เป็น 2 รูปแบบ

1. Paper CRF เป็นแบบดั้งเดิมที่นิยมใช้ทั่วไป เหมาะกับงานวิจัยขนาดเล็ก สถานที่วิจัยในพื้นที่ห่างไกล และขาดเทคโนโลยี่สนับสนุนมักทำจากกระดาษ Non-carbon copy เก็บเป็นแฟ้ม อาสาสมัคร 1 คน จะมี CRF คนละ 1 แฟ้ม แต่ละหน้าของCRFจะมี 3 แผ่นโดยมักให้มีสีต่างกัน เช่น หน้าบนสุดอาจมีสีขาว (W) หน้ากลางสีเหลือง (Y) หน้าล่างสุดสีชมพู (P) แผ่นบนสุด (W) ถือเป็นต้นฉบับสำหรับส่งไปศูนย์จัดการข้อมูล แผ่นที่ 2 ตรงกลาง (Y) เก็บไว้ที่ผู้ให้ทุนหรือองค์กรที่รับทำวิจัยตามสัญญา (Contract Research Organization: CRO) ส่วนแผ่นล่างสุด (P) ให้เก็บไว้ที่สถานที่วิจัย ซึ่งทุกครั้งmonitorต้องดูว่าข้อมูลที่กรอกชัดเจน เวลากรอกข้อมูลต้องใช้กระดาษหรือพลาสติกแข็งรองกั้นไว้ ไม่ให้มีรอยในแบบบันทึกข้อมูลผู้ป่วยหน้าถัดไป

-   หน้าปก มักจะมี ชื่อผู้ให้ทุนวิจัย/CRO/สถาบันวิจัย ชื่อโครงการวิจัย หมายเลขของอาสาสมัคร

-  ด้านในจะแบ่งเป็นหมวดๆ ได้แก่ หมวดนัดวิจัยที่กำหนดไว้ในโครงร่างการวิจัย เช่น หมวดการคัดกรอง (Screening) นัดวิจัยที่ 1 ,2 ,3 (Study Visit) หมวดการเก็บตัวอย่างและผลทางห้องปฏิบัติการ (Specimen Collection and Laboratory Result) หมวดยาวิจัย (Study Drug) หมวดยาร่วม (Concomitant Medication) หมวดการรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (Adverse Event) เป็นต้น

-  แต่ละหน้าต้องมีข้อมูลเฉพาะ เช่น ลำดับตัวเลขเฉพาะแต่ละหน้าของCRF (Form Sequence Number) เลขรหัสโครงการ (Study Code) เลขทีสถานที่วิจัย (Site Number) หมายเลขของอาสาสมัคร(Subject Number) วันที่นัดวิจัย (Visit Date)  เลขลำดับหน้า (Page Number) ช่องว่างสำหรับเติมชื่อย่อ/วันที่ผู้ลงข้อมูล มีคำว่า เป็นความลับ (Confidential)

ข้อมูลที่ใส่ ควรเป็นตัวเลข หรือให้เลือกกากบาทข้อที่ตอบ ไม่ควรเป็นคำบรรยายเพราะยากต่อการวิเคราะห์

บางโครงการวิจัยอาจใช้ CRF เป็น Source document เพื่อลดภาระงานของเจ้าหน้าที่และลดความ ผิดพลาดในการใส่ข้อมูล ทั้งนี้ควรระบุไว้ในโครงร่างการวิจัย หรือมาตรฐานการปฏิบัติงาน 

2.    Electronic CRF ใช้ระบบเครือข่าย (web-enabled system) ผู้วิจัยหรือผู้ที่ได้รับมอบหมายจะเป็นคนกรอกข้อมูลในแบบฟอร์มอิเล็กทรอนิกส์ (electronic form) ผ่านทางอินเตอร์เน็ต ประกอบด้วยหมายเลขของอาสาสมัคร(Subject Number) วันที่นัดวิจัย (Visit Date) และข้อมูลอื่นๆตามที่กำหนดไว้ในโครงร่างการวิจัย เช่น ผลทางห้องปฏิบัติการ เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ การสุ่ม ยาวิจัย ยาร่วม นิยมใช้ในการวิจัยแบบ multi center ที่มีขนาดใหญ่มีเงินทุนมาก ข้อดี ใส่ข้อมูลได้โดยตรง ลดการใช้กระดาษ ลดCRFหาย ตรวจความถูกต้องของข้อมูลได้รวดเร็วขึ้น ข้อเสีย มีความซับซ้อน ขั้นตอนมาก ต้องใส่username/password ใหม่ต้องเรียนรู้ อาจเกิดปัญหาไม่คาดคิด เช่น Internetเสีย ไฟดับ เป็นต้น

มีค่าใช้จ่ายในการพัฒนาเพื่อให้ตรงตามข้อกำหนดของCRF part11สูง  แต่คาดว่าจะมีการใช้เพิ่มขึ้น 

ข้อมูลที่จำเป็นต้องมีใน CRF

1.    ยืนยันว่า อาสาสมัครยินยอมเข้าร่วมโครงการด้วยความสมัครใจและลงนามในเอกสารขอความยินยอมแล้ว    

2.    คุณสมบัติของผู้เข้าร่วมโครงการทั้งเกณฑ์คัดเข้าและเกณฑ์คัดออก

3.    ข้อมูลพื้นฐานของอาสาสมัคร คือ ข้อมูลทางประชากร (Demographic data) ได้แก่ อายุ เพศ เชื้อชาติ เป็นต้น ประวัติทางการแพทย์ (Medical History)  ประวัติการรับยา (Prescreen Medication)

4.    ขนาดของยาวิจัยที่ได้ (Study Drug)

5.    เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ ความเจ็บป่วยในขณะที่ร่วมโครงการ (Adverse Event) ได้แก่ การวินิจฉัย ระยะเวลาที่เป็น วันที่เริ่มเป็น ความรุนแรง การรักษา ผลลัพธ์

6.    การเก็บตัวอย่างและผลทางห้องปฏิบัติการ (Specimen Collection and Laboratory Result)

7.    ยาร่วม (Concomitant Medication)

8.    การตรวจร่างกาย (Physical Examination)

9.    การสิ้นสุดโครงการ ได้แก่ การรายงานครั้งสุดท้าย (Final) อาสาสมัครถอนตัวออกจากโครงการ (Withdrawal) การออกจากโครงการกลางคัน (Drop out)

10. ผู้วิจัยหลักลงนาม (Signature Sheet) 

ข้อมูลที่ต้องมีในCRFให้เป็นไปตามข้อกำหนดของโครงร่างการวิจัย ข้อมูลที่ลงต้องมีความชัดเจน มีเหตุมีผล และมีความสอดคล้องกันในทุกสถานที่วิจัย ตรงกับที่มีอยู่ในเอกสารทางการแพทย์ของอาสาสมัคร สามารถตรวจสอบได้ ข้อมูลของทุกสถานที่วิจัยจะถูกส่งไปตรวจวิเคราะห์ที่ส่วนกลาง เพื่อพิจารณาว่า เป็นไปตามจุดสิ้นสุดที่กำหนดหรือไม่ 

เฉพาะผู้ที่ได้รับมอบหมาย ที่มีชื่ออยู่ใน แบบฟอร์มรายชื่อทีมวิจัยและการลงนาม (Study Site Staff List and Signature Log) สามารถลงข้อมูลในCRF ได้ เมื่อผู้วิจัยตกลงนำข้อมูลจากเอกสารต้นฉบับมาใส่ใน CRF ผู้วิจัยควรให้ความมั่นใจว่า ข้อมูลที่บันทึกใน CRF ถูกต้อง สมบูรณ์ เช่น วันเดือนปี ครบถ้วน อ่านออก และสามารถส่งข้อมูลในรูปแบบCRFและรายงานต่างๆ เช่น รายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ ต่อผู้ให้ทุนวิจัยได้ทันเวลาที่กำหนด ICH GCP 4.9.1 

เมื่ออาสาสมัครมาตามนัดทุกครั้ง จะมีการเก็บข้อมูลในเอกสารต้นฉบับ หลังจากการเยี่ยมเสร็จสิ้นผู้วิจัย หรือผู้ที่ได้รับมอบหมายหน้าที่จะเป็นผู้ใส่ข้อมูลลงใน CRFเร็วที่สุดเท่าที่จะทำได้ เพราะเป็นการรีบตรวจเช็คหามีอะไรหลงลืมหรือผิดพลาดจะได้ไม่ลืม แก้ไขได้ทัน และทุกครั้งที่ผู้กำกับดูแลการวิจัย หรือที่เรามักจะเรียกว่า monitor มาตรวจเยี่ยมทุกครั้งต้องมีการ ตรวจเช็ค CRF และสอบถามข้อสงสัย ก่อนนำส่งCRF ที่ตรวจเสร็จแล้วให้กับศูนย์จัดการข้อมูลนำเข้าสู่ฐานข้อมูล (Database)  ศูนย์จัดการข้อมูลอาจจะมีคำถามกลับมาทางmonitorอีก เพื่อให้แน่ใจว่าข้อมูลที่ได้สามารถนำมาวิเคราะห์ได้ เมื่อการตรวจสอบข้อมูลเสร็จสิ้นจะปิดล็อคฐานข้อมูล ทำการวิเคราะห์และรายงานผลการวิเคราะห์ 

หลักปฏิบัติทั่วไป

1.    ให้ใช้ปากกาลูกลื่นสีดำ หมึกคงทนถาวร ห้ามใช้ดินสอ

2.    กรอกคำตอบด้วยลายมือ กดปากกาให้เห็นได้ชัดเจน เป็นภาษา  อังกฤษด้วยตัวพิมพ์ใหญ่ หรือภาษาที่ระบุ

3.    เขียนให้อยู่ในกล่องข้อความ ใช้ศัพท์มาตรฐานทางการแพทย์ รายงานการวินิจฉัยโรค ไม่ใช่อาการโรค หรือผลทางห้องปฏิบัติการ

4.    ห้ามใช้การลบด้วยยางลบ/หมึกลบ/เทปลบ เพราะจะทำให้ไม่เห็นข้อความเดิม

5.    ใช้รูปแบบในการบันทึกแบบเดียวกันทั้งโครงการวิจัย เช่น

-เวลาแบบ 24 ชั่วโมง “hh:mm" เช่น 24:00น. 13:00 น.  

-วัน-เดือน-ปี เช่น วันที่ 22 มีนาคม 2560 หรือ 22 มี.ค. 2560

-ลายเซน หรือ ชื่อย่อของเจ้าหน้าที่วิจัย ควรเขียนให้เหมือนเดิมทุกครั้ง ตามที่ลงไว้ใน  Study Staff Delegation Log

6.    ผู้ที่กรอกข้อมูลต้องลงชื่อและวันที่กำกับ

7.    บันทึกเฉพาะด้านหน้าเท่านั้น

8.    เอกสารที่มีหลายหน้า อย่าลืมลงเลขที่หน้า และ จำนวนหน้าที่มีทั้งหมด

9.    ไม่ควรปล่อยให้มีช่องว่าง (“…….”) เพราะอาจทำให้คิดว่าลืมใส่ข้อมูล หรืออาจมีผู้ไม่ประสงค์ดีมาเติมข้อมูลโดยที่เราไม่รู้ ควรขีด (“ - ”)  หรือใส่ N/A

10. การแก้ไขบันทึก ให้ขีดตรงคำหรือข้อความที่ต้องการแก้ไข ลงนามผู้แก้ไขและวันที่แก้ไข รวมทั้งคำอธิบาย (ถ้าจำเป็น) การแก้ไขควรทำโดยคนที่บันทึกข้อมูลนั้นหรือผู้มีอำนาจ (ผู้วิจัย)  ห้ามใส่วันที่ย้อนหลัง

Monitor หรือ CRA (Clinical Research Associate) จะมีหน้าที่มาเยี่ยมกำกับดูแลการวิจัยที่สถานที่วิจัย ที่เรียกว่า Site Monitoring Visit เป็นระยะๆ หน้าที่ที่สำคัญอย่างหนึ่งก็คือ การตรวจสอบความถูกต้องของเอกสารต้นฉบับกับCRF เก็บCRFที่ตรวจสอบแล้วไม่พบข้อผิดพลาดกลับ รวมทั้งหน้าที่ว่างเพราะอาสาสมัครไม่มาตามนัดวิจัย หรือยุติการเข้าร่วมก่อนกำหนด เป็นต้น เพื่อส่งให้ศูนย์จัดการข้อมูล ก่อนจะเก็บCRFผู้วิจัยต้องลงนามรับรองว่าข้อมูลที่กรอกมีความถูกต้องสมบูรณ์ 

ข้อผิดพลาดที่พบบ่อย

1.    ความไม่สอดคล้องกันระหว่างข้อมูลในเอกสารต้นฉบับกับข้อมูลใน CRF

2.    ลืมลงข้อมูล

3.    กรอกหมายเลขผิด

4.    เขียนอ่านไม่ออก

5.    ผู้วิจัยไม่ได้ลงนาม

ก่อนเริ่มทำวิจัยผู้ให้ทุนควรจัดทำคู่มือการกรอก CRF ผู้ที่มีหน้าที่กรอกCRFควรได้รับการอบรม มีเวลาทบทวนคู่มือและต้องฝึกการกรอกก่อน หากมีข้อคำถามให้ถามmonitorจนเข้าใจ เพราะมิฉะนั้นท่านจะได้รับQueriesกลับมาเยอะ เพราะ ขาดข้อมูล ลงข้อมูลผิด ข้อมูลที่ลงไม่สอดคล้องกัน เช่น

อาสาสมัครมีอุณหภูมิทางปาก 37.8 °C หน้าconcomitant medicationไม่มีข้อมูลว่าได้รับยาแก้ไข ทางdata management ก็จะมี queries ถามกลับมาให้ยืนยันว่า ได้รับยาแก้ไข้หรือไม่

บางครั้งอาสาสมัครมีอุณหภูมิทางปาก 35.9 °C ทางdata management ก็จะมี queries ถามกลับมาให้ยืนยันว่า อุณหภูมิทางปาก 35.9 °C ถูกต้องนะ เพราะเขาจะมี acceptable range ถ้าเราวัดอุณหภูมิได้ค่านอกกรอบเขาจะมี queries มาถามเสมอ เวลาจะเริ่มโครงการก็มักจะถามเลยว่า มีacceptable range เท่าไหร่ 

การกรอก CRF สำคัญมากกับทีมวิจัย เพราะมีผลโดยตรงถึงคุณภาพการทำงานของทีมวิจัย ตั้งแต่เวลาที่กรอกเสร็จ ได้รับการตรวจเสร็จ และส่งไปให้ศูนย์ข้อมูล จำนวนqueriesที่กลับมา การตอบกลับ ทั้งยังส่งผลต่อผลการวิจัย จึงอยากให้ทีมวิจัยเอาใจใส่กับการลงข้อมูลให้มากๆ

Checklist

แบบตรวจสอบ Checklist

ในการบริหารจัดการโครงการวิจัย ผู้วิจัยต้องดำเนินการวิจัยให้ตรงตามที่กำหนดไว้ในโครงร่างการวิจัย เพื่อให้ทีมวิจัย ปฏิบัติงานได้ถูกต้องทางผู้ให้ทุนอาจจัดทำคู่มือการปฏิบัติงาน (Manual of Operation: MOP) เพื่อแนะนำวิธีการ ปฏิบัติงาน เมื่อแต่ละสถานที่วิจัยได้อ่านทั้งProtocolและMOP ผู้วิจัยอาจต้องการเขียนขั้นตอนการปฏิบัติของสถานที่วิจัยที่ต้องมีรายละเอียดและการอธิบายที่มากกว่า ผู้วิจัยสามารถจัดทำมาตรฐานการปฏิบัติงาน(Standard Operating Procedure: SOP) เพื่ออธิบายรายละเอียดขั้นตอนการปฏิบัติงานตามลำดับก่อนหลังที่ทำในสถานที่วิจัย แต่ละสถานที่วิจัยอาจมีขั้นตอนการปฏิบัติต่างกันเล็กน้อย SOPจะระบุผู้ปฏิบัติว่าเป็นใคร ทำเมื่อไหร่ และทำอย่างไร ต้องลงบันทึกในเอกสารอะไรบ้างเพื่อให้ทุกคนในทีมวิจัยทำแบบเดียวกัน และบรรลุวัตถุประสงค์ตามที่กำหนดไว้ในโครงร่างการวิจัย

เพื่อให้การปฏิบัติครบถ้วนและเป็นไปในแนวทางเดียวกันนอกจาก SOP ในทางปฏิบัติผู้วิจัยอาจจัดทำ Checklist เพื่อให้ทีมวิจัยทำกิจกรรมได้ถูกต้องตามขั้นตอนก่อนหลังและลงนามโดยผู้ที่ปฏิบัติ ได้แก่ Screening Visit Checklist, Enrollment Visit Checklist, Schedule Visit Checklist, Unscheduled Visit Checklist, Inclusion/Exclusion Criteria Checklist และอื่นตามความเหมาะสม Checklistจะช่วยให้ผู้ปฏิบัติงานไม่ลืมสิ่งที่ต้องทำและใช้เป็นหลักฐาน ว่าได้ทำกิจกรรมวิจัยนั้นๆโดยผู้ลงนาม สะดวกกับmonitorในการตรวจ

Checklistควรประกอบด้วยอะไรบ้าง?

• หัวเรื่อง (Header): Checklist Title 
• รหัสนัดวิจัย (Visit Code)
• เลขประจำตัวอาสาสมัคร (Subject Number)
• วันที่ทำกิจกรรม (Date)
• กิจกรรมวิจัย (Study Activity) เรียงตามลำดับงาน
• เอกสารต้นฉบับ (Source Documents) แบบบันทึกข้อมูล (Case Report Form) ที่ต้องบันทึก
• ลงนาม หรือชื่อย่อ ผู้ปฏิบัติ (Study Staff Initials)
• เชิงอรรถ (Footnote) มีเลขเอกสาร (Form Number) ฉบับที่ (Version) หมายเลขหน้า (Page Number) และจำนวนหน้าที่มีทั้งหมด (Total Pages) ทุกหน้า

           ตัวอย่างรายการกิจกรรมในการวิจัย-การนัดครั้งที่ 1 และ 2

กิจกรรม	นัดครั้งที่ 1วันที่  0 ฉีดวัคซีน	นัดครั้งที่  2 เดือนการวิจัยที่ 6-8 การนัดครั้งสุดท้าย	นัดเพราะเจ็บป่วยตลอดระยะเวลาการวิจัย
ขอความยินยอม	X
ประวัติทางการแพทย์ทั่วไป	X		X
ตรวจสอบเกณฑ์คัดเข้า/ออก	X
การตรวจร่างกาย	X	X	X
การตรวจวัดอุณหภูมิร่างกายก่อนการฉีดวัคซีน	X
หมายเลขอาสาสมัครที่มอบให้	X
การทดสอบปัสสาวะดูการตั้งครรภ์ตามที่ต้องใช้	X		X
เจาะเลือด	X	X
ฉีดวัคซีนและสังเกตอาการ 30 นาที	X
ให้สมุดบันทึกอาการป่วยประจำวัน	X	X

ตามตัวอย่างกิจกรรมวิจัยเราอาจจัดทำ Checklist สำหรับวันนัดครั้งที่ 1, 2 และนัดที่อาสาสมัครป่วย โดยเรียงขั้นตอนการปฏิบัติทั้งหมด ซึ่งมีขั้นตอนปฏิบัติโดยเจ้าหน้าที่ในทีมวิจัยหลายคน