COVID-19 Studies

ตัวอย่างการวิจัยทางคลินิก “โรคโควิด-19”

เมื่อ 31 ธันวาคม 2562 มีการรายงานผู้ป่วยโรคปอดอักเสบจากการติดเชื้อโคโรนาไวรัส (Coronavirus, 2019-nCoV หรือ SARS-CoV-2) เรียกสั้นๆว่า โรคโควิด-19  (COVID-19) ซึ่งนับว่าพบในคนเป็นครั้งแรกที่ประเทศจีน โรคนี้กลายเป็นโรคระบาดใหม่ที่เรายังไม่มีความรู้ลักษณะโรคและการรักษา ประชาชนในหลายประเทศมีการเจ็บป่วยล้มตายเป็นจำนวนมาก จนกระทั่งเมื่อวันที่ 11 มีนาคม 2563 องค์การอนามัยโลก (World Health Organization: WHO) ได้ประกาศให้การระบาดของโรคโควิด-19 เป็นแบบ pandemic ซึ่งเป็นการระบาดใหญ่แพร่กระจายเป็นวงกว้างไปทั่วโลกยากแก่การควบคุม ภาวการณ์เช่นนี้ทำให้มีบริษัทยาและนักวิจัยเป็นจำนวนมากต้องการทำวิจัยทางคลินิกเพื่อรวบรวมข้อมูลระหว่างที่ทำการรักษาผู้ป่วย เพื่อนำข้อมูลที่ได้ไปประเมินการรักษา เนื่องจากมีการลองใช้วิธีรักษาหลายรูปแบบ เช่น ใช้ยาต้านไวรัส ใช้interleukin-6 (IL-6) receptor inhibitorsลดการกระตุ้นการอักเสบของปอดและทำให้การทำงานของปอดดีขึ้น ใช้ยาที่รักษาโรคอื่นมารักษาโรคโควิด-19 เช่น ยา chloroquineซึ่งเป็นยาต้านมาลาเรีย เป็นต้น ความต้องการวัคซีนป้องกันและวิธีการรักษาที่เหมาะสมจึงเป็นความจำเป็นอย่างเร่งด่วน

Rui-fang Zh และคณะ ⁽¹⁾ ได้ทำการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบจากฐานข้อมูลการลงทะเบียนการวิจัยทางคลินิกของโรคโคโรน่าไวรัส 2019 (โควิด-19) จากฐานข้อมูลการวิจัยของประเทศจีน และ จากเวปไซด์ clinicaltrial.gov โดยให้นักวิจัย 2 ท่านทำการเลือกงานวิจัยตามเกณฑ์ที่กำหนดอย่างเป็นอิสระจากกัน การทบทวนข้อมูลครั้งนี้สิ้นสุดวันที่ 9 กุมภาพันธ์ 2563 ผลการทบทวนพบว่า มี 75 โครงการวิจัยที่ลงทะเบียน เป็นการวิจัยเชิงทดลอง 63 โครงการ การวิจัยเชิงสังเกต 12 โครงการ ในจำนวนนี้มีเพียง 11 โครงการที่เริ่มรับอาสาสมัครเข้าร่วมโครงการและยังไม่มีโครงการใดเสร็จสิ้น ส่วนใหญ่โรงพยาบาลในประเทศจีนเป็นผู้ให้ทุนวิจัย 

- ส่วนใหญ่เป็นการวิจัยทางคลินิกช่วงต้นหรือก่อนทำวิจัยในคน (Pre-clinical study) จำนวน 34 โครงการ

- เป็นการวิจัยทางคลินิกระยะที่ 3 จำนวน 4 โครงการ ยาวิจัยได้แก่ remdesivir, darunavir, cobicistat, และ hydroxychloroquine

- เป็นการวิจัยทางคลินิกระยะที่ 4 จำนวน 15 โครงการ โดยใช้ยาที่ขึ้นทะเบียนในการรักษาโรคชนิดอื่นมาทำการรักษา เช่น chloroquine phosphate, abidol, fabiravir, asc09/ritonavir compound tablets, lopinavir/ritonavir, hydroxychloroquin, chloroquine เป็นต้น

- ยาที่ใช้ในการวิจัยเป็นยาพื้นบ้านของจีน 26 โครงการ ยาตะวันตก 30 โครงการ และ ผสมระหว่างยาจีนและยาตะวันตก 19 โครงการ

อาสาสมัครส่วนใหญ่เป็นผู้ป่วยที่มีอาการไม่รุนแรง อายุ ≥ 18 ปี ขนาดของกลุ่มตัวอย่างโดยเฉลี่ย 100 คน (จำนวน 60-200 คน) เวลาที่ดำเนินการวิจัยโดยเฉลี่ย 179 วัน (ตั้งแต่ 94-366 วัน)  ผลลัพธ์หลักคือ การสังเกต และ การตรวจทางคลินิก

เกณฑ์ในการคัดเลือกการวิจัยเข้า ไม่จำกัดภาษา ทำวิจัยในผู้ป่วยโควิด-19 มีโครงร่างการวิจัย เป็นการวิจัยที่เกี่ยวกับการวินิจฉัย การป้องกัน และการรักษาโควิด-19 มีการกำหนดผลลัพธ์ที่จุดประเมินผลที่จำเพาะ

เป็นการวิจัยทางคลินิกที่มีรูปแบบการวิจัยแบบใดก็ได้

เกณฑ์คัดออก เป็นการวิจัยในสัตว์ทดลอง การวิจัยเชิงทฤษฎี และการวิจัยที่ไม่ได้ลงทะเบียน

เมื่อทำการวิเคราะห์ข้อมูลพบว่า คุณภาพของระเบียบวิธีวิจัยค่อนข้างต่ำและจำนวนอาสาสมัครมีน้อย โครงการส่วนใหญ่บอกว่ามีการสุ่มตัวอย่าง บางส่วนก็มีอคติในการสุ่มที่เป็นอันตราย (17 โครงการไม่ได้กล่าวถึงการสุ่ม และ 6 โครงการเป็นการวิจัยแบบไม่มีการสุ่ม) มีบางโครงการเป็นแบบปกปิด มีเพียง 9 โครงการปกปิดกับอาสาสมัคร บุคคล และผลลัพธ์ที่ประเมิน ทั้ง 63 โครงการไม่มีโครงการใดเลยที่บอกเหตุผลของการที่อาสาสมัครถูกออกจากโครงการและความลำเอียงในการติดตาม รวมทั้งความไม่โปร่งใสในผลประโยชน์ทับซ้อนกับบริษัทยา ส่วนการวิจัยเชิงสังเกต พบว่า ส่วนใหญ่มีอคติในการประเมิน การติดตามผลลัพธ์ และการติดตามกลุ่มอาสาสมัครยังไม่เพียงพอ

โครงการส่วนใหญ่เพิ่งเริ่มทำจึงยังสรุปไม่ได้ว่า การวิจัยที่ได้จะมีความน่าเชื่อถือ?และผลการวิจัยที่ได้จะสามารถนำไปใช้ในอนาคตได้? ทั้งนี้อาจเกิดจากนักวิจัยขาดความสามารถในการทำวิจัย และไม่มีประสบการณ์ในการเผชิญกับเหตุฉุกเฉินด้านสาธารณสุข

อีกหนึ่งเดือนต่อมา ระหว่างวันที่ 23 มกราคม – 8 มีนาคม 2563 Dr.Jeffreyและคณะ ⁽²⁾ ทำการรวบรวมและวิเคราะห์การวิจัยทางคลินิกที่ได้ลงทะเบียนใน WHO’s International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) ซึ่งเป็นข้อมูลการลงทะเบียนการวิจัยจากหลายประเทศ พบว่า มีการลงทะเบียนไว้ถึง 382 โครงการ

-       เป็นโครงการวิจัยยา 108 โครงการ ได้แก่ ยาต้านไวรัส ยาต้านมาลาเรีย ยาปฏิชีวนะและยาถ่ายพยาธิ ยาต้านการอักเสบ  ยากดภูมิคุ้มกัน เป็นต้น

-       โครงการวิจัยแพทย์แผนจีนพื้นบ้าน 98 โครงการ เช่น การฝังเข็ม เป็นต้น

-       เป็นการศึกษาอาการทางคลินิก 103 โครงการ

o   63 โครงการ ศึกษาด้านระบาดวิทยา ปัจจัยที่ทำให้เกิดโรค และผลลัพธ์ทางคลินิก

o   21 โครงการเป็นการศึกษาด้านการวินิจฉัยทั้งทางคลินิกและห้องปฏิบัติการ และ

o   19 โครงการเป็นการศึกษาลักษณะในการพยากรณ์โรค

-       38 โครงการเป็นการรักษาแบบใหม่ เช่น Cellular therapy, tissue extracts, การรักษาโดยการใช้วัคซีน หรือผลิตภัณฑ์จากเลือดเช่น พลาสม่า โดยดูว่าหากนำผลิตภัณฑ์เลือดของผู้ป่วยโรคโควิด-19ที่หายแล้วมีภูมิคุ้มกันแล้วมาใช้จะทำให้โรคหายเร็วและลดความรุนแรงได้หรือไม่ (พบว่า ผู้ป่วยที่มีอาการหนัก ฟื้นตัวเร็ว ถอดเครื่องช่วยหายใจได้เร็วขึ้น)

-       เป็นการวิจัยแบบอื่นๆ 33 โครงการ ได้แก่ อาหารเสริมและอาหารเหลวที่ให้ทางสายยางเข้าทางจมูก กายภาพบำบัดและการออกกำลังกาย การดูแลทางด้านจิตใจ

-       มี 2 โครงการที่ยกเลิกไป

ยาต้านไวรัสที่ใช้ได้ผลกับ RNAไวรัส เช่น ไวรัสไข้หวัดใหญ่(influenza) ตับอักเสบซี(hepatitis C) แม้ว่าการทดสอบเป็นผลดีในห้องปฏิบัติการ อาจไม่สามารถรับรองได้ว่ามีประสิทธิผลดีในการใช้รักษาจริงในทางคลินิก และยังต้องใช้ความระมัดระวังเมื่อนำยามาใช้ในการรักษาโรคโควิด-19

ตัวอย่างเช่นการทดลอง ribavirin ในสัตว์ทดลองทำให้มีการติดเชื้อ SARS-CoV-1เพิ่มขึ้น เมื่อทบทวนโครงการวิจัย การใช้ยา ribavirin ในคนไข้โรค SARS จำนวน 30 โครงการ ไม่มีผลสรุปที่แน่ชัดจำนวน 26 โครงการ และ 4 โครงการแสดงว่าอาจก่อให้เกิดอันตราย จึงยังไม่มีอะไรรับรองว่ายาต้านไวรัสจะใช้ในการรักษาโรคโควิด-19ได้ดี และมีแนวโน้มที่จะเกิดอาการไม่พึงประสงค์ได้

ยาต้านไวรัสที่ใช้ได้ผลดีกับ DNA ไวรัส เช่น HIV ก็ไม่ถูกคาดหวังว่าจะมีประสิทธิภาพดีในการรักษาโรคโควิด-19 แม้ว่าจะมีผลทดสอบดีในห้องปฏิบัติการ

ยาต้านมาลาเรีย “คลอโรควิน Chloroquine” แสดงให้เห็นว่ามีประสิทธิภาพในการทดสอบทางห้องปฏิบัติการและทางคลินิกกับโคโรนาไวรัส ที่ก่อให้เกิดโรค SARS, SARS-CoV-1 ในปี 2003-4 แต่ก็ไม่ได้หมายความว่าจะได้ผลดีในการรักษาโรคโควิด-19

ยาคอร์ติโคสเตียรอยด์ (Corticosteroids) หรือเรียกสั้นๆว่า ยาสเตียรอยด์ น่าจะก่อให้เกิดผลร้ายมากกว่าผลดี จากการทบทวนการวิจัยการใช้ยาสเตียรอยด์ในการรักษาโรค SARSพบว่า 25 โครงการหาข้อสรุปไม่ได้ และ 4 โครงการมีหลักฐานว่าก่อให้เกิดอันตราย

นอกจากนี้ยังไม่มีหลักฐานว่า วิตามินซี จะใช้ในการรักษาโรคอื่นๆ นอกจาก ภาวะขาดวิตามินซี vitamin C deficiency เท่านั้น

เมื่อวันที่ 1 เมษายน 2563 ผู้เขียนได้สืบค้นการวิจัยทางคลินิก“COVID-19” ที่ลงทะเบียนใน เวปไซด์http://www.clinicaltrial.gov ⁽³⁾ พบว่า มีจำนวนทั้งหมด 239 โครงการ 
- ในจำนวนนี้ 104 โครงการยังไม่เปิดรับอาสาสมัคร  รับอาสาสมัครแล้ว 103 โครงการ เปิดโครงการแล้วแต่ยังรับอาสาสมัครไม่ได้จำนวน 8 โครงการ  มี 7 โครงการขอถอนตัว และจำนวน 5 โครงการรับอาสาสมัครโดยการเชิญ
- โครงการเสร็จสิ้นสมบูรณ์แล้ว 9 โครงการที่ประเทศจีน 7 โครงการ ฮ่องกงและสหรัฐที่ละ 1 โครงการ
- มีการรับอาสาสมัครเด็กจำนวน 57 โครงการ อาสาสมัครผู้ใหญ่อายุระหว่าง 18-64 ปี จำนวน 236 โครงการและอาสาสมัครผู้ใหญ่อายุมากกว่า 65 ปี จำนวน 225 โครงการ
- เป็นการวิจัยเชิงทดลอง จำนวน 155 โครงการ และการวิจัยเชิงสังเกต จำนวน 81 โครงการ

- เป็นการวิจัยแบบ Phase Early Phase 1 จำนวน 5 โครงการ, Phase 1 จำนวน 14 โครงการ, Phase 2 จำนวน 52 โครงการ, Phase 3 จำนวน 54 โครงการ, Phase 4 จำนวน 14 โครงการ และ ไม่ระบุPhase จำนวน 38 โครงการ

ผู้ให้ทุนวิจัย เป็น สถาบันสุขภาพแห่งชาติสหรัฐ 2 โครงการ, หน่วยงานอื่นของรัฐบาลสหรัฐ  1 โครงการ     
                      บริษัทยา 40 โครงการและอื่นๆ เช่น บุคคล มหาวิทยาลัย องค์กร จำนวน 196 โครงการ

ประเทศที่ทำการวิจัยมากที่สุดคือ ประเทศจีน 66 โครงการ รองลงมาคือ สหรัฐ อิตาลี ฝรั่งเศส ส่วนประเทศไทยมีจำนวน 1 โครงการ

เมื่อสืบค้นการวิจัยทางคลินิก“COVID-19” ที่ลงทะเบียนใน WHO’s International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) ⁽⁴⁾ ซึ่งรวบรวมข้อมูลจากการลงทะเบียนในหลายประเทศ เช่น จีน สหรัฐ เยอรมัน ญี่ปุ่น ไทย เป็นต้น เมื่อวันที่ 1 เมษายน 2563 โครงการลงทะเบียนตั้งแต่วันที่ 1 มกราคม 2563 ถึง 21 มีนาคม 2563 มีการลงทะเบียนไว้ถึง 668 โครงการ จะพบว่าห่างกันเพียง 25 วันมีการทำวิจัยเพิ่มจากที่ Dr.Jeffrey ตรวจสอบเมื่อวันที่ 8 มีนาคมได้ 382 โครงการ เกือบหนึ่งเท่าตัวคือ เพิ่มขึ้น286 โครงการ ประเทศที่ทำการวิจัยมากที่สุดคือ ประเทศจีน จำนวน 561 โครงการ และ มีการวิจัยแบบ Multicenterที่ทำในหลายประเทศ จำนวน 4 โครงการ

เป็นการวิจัยเชิงทดลอง จำนวน 378 โครงการ การวิจัยเชิงสังเกต จำนวน 230 โครงการ เป็นการวิจัยDiagnostic test จำนวน 30 โครงการ

เป็นการวิจัยแบบ Phase Early Phase 1 จำนวน  2 โครงการ, Phase 1 จำนวน  24 โครงการ, Phase 1/Phase 2 จำนวน  3 โครงการ, Phase 2 จำนวน  31 โครงการ, Phase 2/Phase 3 จำนวน  9 โครงการ, Phase 3 จำนวน  22 โครงการ, Phase 4 จำนวน  81 โครงการ และ Retrospective study จำนวน 82 โครงการ

จะเห็นได้ว่า ตั้งแต่มีการระบาดโรคโควิด-19 ซึ่งเป็นภาวการณ์ฉุกเฉินทางการแพทย์ทำให้เกิดการวิจัยทางคลินิกแบบเร่งด่วนที่เรียกว่า การวิจัยในภาวะวิกฤตการณ์ (Emergency Research) ก่อนที่การระบาดจะยุติเป็นจำนวนมาก เนื่องจากเราต้องการความรู้เรื่องโรค วิธีการตรวจวินิจฉัยและการรักษา รวมทั้งวิธีป้องกัน ที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพในเวลาอันสั้นเท่าที่จะเป็นไปได้ ทำให้บริษัทยาและนักวิจัยต้องรวบรวมข้อมูลเรื่องโรค ค้นหาวิธีตรวจที่รวดเร็ว แม่นยำ ราคาถูก หาทั้งยาเก่าที่มีอยู่แล้วและยาชนิดใหม่เพื่อมารักษา ค้นหาวัคซีนมาป้องกัน ความเร่งด่วนที่ต้องแข่งกับเวลานี้เพื่อลดการสูญเสียชีวิตของผู้ป่วย อย่างไรก็ตามการวิจัยที่เกิดขึ้นแบบเร่งด่วนยังต้อง ถูกต้องตามหลักการทางวิทยาศาสตร์เพื่อให้ผลการวิจัยมีความถูกต้อง เชื่อถือได้ สามารถนำมาใช้ได้จริง  ถูกต้องหลักจริยธรรมโดยคำนึงถึงสิทธิ ความปลอดภัย และความเป็นอยู่ของอาสาสมัคร ผ่านการพิจารณาแบบเร่งด่วนจากคณะกรรมการจริยธรรมก่อนเริ่มดำเนินการ และมีความโปร่งใสประชาชนสามารถรับรู้และเข้าถึงข้อมูลวิจัยโดยการลงทะเบียนการทำวิจัยในเวปไซด์ที่เหมาะสม ตีพิมพ์และเผยแพร่ผลการวิจัยเมื่อการวิจัยเสร็จสิ้นสมบูรณ์

รายการอ้างอิง

(1)  Rui-fang Zhu, Yu-lu Gao, Sue-Ho Robert, Jin-ping Gao, Shi-gui Yang,Chang-tai. Systematic Review of the Registered Clinical Trials of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)  สามารถสืบค้นเพื่อดูฉบับเต็มภาษาอังกฤษ ได้ที่https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.01.20029611v2

(2)  Jeffrey K Aronson, Robin E Ferner, Nicholas DeVito, and Carl Heneghan. COVID-19 Registered Trials - and analysis – CEBM สามารถสืบค้นเพื่อดูฉบับเต็มภาษาอังกฤษ ได้ที่https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/

(3)  https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-9&term=&cntry=&state=&city=&dist=

(4)  all COVID-19 trials from the ICTRP database สามารถสืบค้นเพื่อดูได้ที่https://www.who.int/ictrp/en/