Adverse Event Reporting

บทความแปล

 แนวทางสำหรับผู้วิจัย ผู้ให้ทุน และ IRBs¹

ในการรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ต่อIRB – เพื่อปรับปรุงการคุ้มครองอาสาสมัคร

Guidance for Clinical Investigators, Sponsors, and IRBs

Adverse Event Reporting to IRBs — Improving Human Subject Protection

แนวทางนี้เป็นการแสดงความคิดเห็นปัจจุบันในเรื่องนี้ของ องค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (Food and Drug Administration - FDA) แนวทางนี้ไม่ใช่การกำหนดหรือให้สิทธิใดๆกับใครและไม่ได้เป็นข้อผูกมัดกับ FDA หรือ สาธารณชน คุณสามารถใช้วิธีอื่นได้หากวิธีการนั้นถูกต้องตามกฎเกณฑ์และข้อกำหนดที่เกี่ยวข้อง ถ้าคุณต้องการให้ความเห็นในวิธีการทางเลือกอื่นๆสามารถติดต่อ เจ้าหน้าที่FDAที่รับผิดชอบจัดทำแนวทางนี้

I. บทนำ

แนวทางนี้จัดทำเพื่อช่วยให้ผู้ที่อยู่ในชุมชนวิจัยเข้าใจข้อกำหนดในการยื่นรายงานปัญหาไม่คาดคิด

(Unanticipated problems) รวมทั้งรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์บางอย่างต่อคณะกรรมการจริยธรรมการวิจัย (Institutional review board -IRB) ภายใต้ Title 21 of the Code of Federal Regulations (21 CFR) part 56 (Institutional Review Boards), part 312 (Investigational New Drug Application), และ part 812 (Investigational Device Exemptions) โดยเฉพาะ แนวทางนี้ยังให้คำแนะนำกับผู้ให้ทุนและผู้วิจัยที่ทำวิจัยยาใหม่ (Investigational new drug - IND) ได้แยกแยะระหว่างเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เป็นปัญหาไม่คาดคิดที่ต้องรายงานต่อ IRB และที่ไม่ต้องรายงาน แนวทางนี้ยังให้คำแนะนำเรื่องจะสื่อสารข้อมูลของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์อย่างมีประสิทธิภาพเพิ่มขึ้นต่อIRBอย่างไร

FDAจัดทำแนวทางนี้เพื่อสนองตอบกับความกังวลของชุมชนIRBที่มีเพิ่มมากขึ้น รวมทั้งข้อวิตกกังวลที่เกิดขึ้นจากการทำประชาพิจารณ์ (Public hearing) ² เมื่อเดือนมีนาคม 2005 ที่มีจำนวนรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์รายบุคคลรายงานต่อ IRBs จำนวนเพิ่มมากขึ้น — บ่อยครั้งที่ขาดคำอธิบายและรายละเอียด—ซึ่งเป็นการยับยั้ง มากกว่าสนับสนุน ความสามารถของ IRBs ในการคุ้มครองอาสาสมัคร

กฎของFDAใช้คำที่แตกต่างเมื่อมีการอ้างถึง เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (Adverse event) ตัวอย่างเช่น เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ ถูกใช้ใน 21 CFR 312.64; ประสบการณ์ที่ไม่พึงประสงค์ (Adverse experience) ถูกใช้ใน § 312.32; และ ปัญหาไม่คาดคิด (Unanticipated problems) ถูกใช้ใน § 312.66 สำหรับจุดมุ่งหมายของแนวทางนี้ จะใช้คำว่า เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (Adverse event) ยกเว้นเมื่อกล่าวถึงข้อกำหนดเฉพาะ สำหรับการวิจัยเครื่องมือ part 812 ใช้คำว่า ผลกระทบไม่พึงประสงค์อย่างไม่คาดคิดจากอุปกรณ์ (Unanticipated adverse device effect) ที่กำหนดใน 21 CFR 812.3(s)

เอกสารแนวทางของ FDA รวมทั้งแนวทางนี้ ไม่ได้สร้างความรับผิดชอบทางกฎหมาย แต่แนวทางจะอธิบายความคิดเห็นของหน่วยงานในเรื่องนี้และเป็นเพียงแค่คำแนะนำ ยกเว้นแต่ว่า จะเป็นกฎระเบียบเฉพาะ หรือข้อกำหนดทางกฎหมายที่ถูกอ้าง

คำว่า “ควร-should” ในที่นี้หมายถึง สิ่งที่แนะนำให้ทำ (recommendations) หรือ ข้อคิดเห็น (suggestions) แต่มิได้เป็นการบังคับ

II. ความเป็นมา

การวิจัยทางคลินิกภายใต้กฎของFDA ดำเนินการภายใต้ sections 505(i) (drugs and biologics) and 520(g) (devices) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act  การวิจัยทางคลินิกเหล่านี้ต้องได้รับการพิจารณาและอนุมัติโดย IRB ก่อนจะเริ่มทำการวิจัย ตามข้อกำหนดใน 21 CFR part 50 (Protection of Human Subjects), part 56 (Institutional Review Boards), and either part 312 (Investigational New Drug Application) or part 812 (Investigational Device Exemptions) (see §§ 50.1, 56.101, 312.23(a)(1)(iv), 312.40(a), 812.2(b)(1)(ii), 812.2(c) and 812.62(a))³ หลังจากพิจารณาเบื้องต้นและอนุมัติการวิจัยทางคลินิก IRBต้องทำการพิจารณาต่อเนื่องตามช่วงระยะเวลาที่เหมาะสมกับระดับของความเสี่ยงของการวิจัย แต่ต้องไม่น้อยกว่าปีละครั้ง (§ 56.109(f)) จุดมุ่งหมายหลักของทั้งการพิจารณาเบื้องต้น (initial review)และการพิจารณาต่อเนื่อง (continuing review) คือ “ให้แน่ใจว่าสิทธิและสวัสดิภาพของอาสาสมัครได้รับการปกป้อง” (§ 56.102(g)) เพื่อให้บรรลุวัตถุประสงค์นี้ในระหว่างการทำวิจัย เหนือสิ่งอื่นใดIRBต้องมีข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับปัญหาไม่คาดคิดที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงต่ออาสาสมัครวิจัย รวมทั้งเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (adverse events - AEs) ที่พิจารณาแล้วว่าเป็นปัญหาไม่คาดคิด (§§ 56.108(a)(3), (4), (b)).⁴

สำหรับการวิจัยผลิตภัณฑ์ยา และชีววัตถุที่ทำเพื่อขอขึ้นทะเบียนยาใหม่ (Investigational new drug - IND) application) ข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์⁵ต้องถูกสื่อสารระหว่างผู้ที่เกี่ยวข้องคือ ผู้วิจัย ผู้ให้ทุน และ IRBs ดังนี้:

·         ผู้วิจัยต้องรายงานทันที “ไปยังผู้ให้ทุนถึงผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ใดๆที่อาจจะมีเหตุผลว่า มีสาเหตุจากยา หรือ เป็นไปได้ว่ามีสาเหตุจากยา หากผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์เป็นสัญญาณเตือน      ผู้วิจัยควรรีบรายงานทันที” (§ 312.64(b))

·         ผู้ให้ทุนมีหน้าที่ต้องแจ้งแก่ผู้วิจัยทุกคนที่ร่วมการวิจัย (และ FDA) อย่างเป็นลายลักษณ์อักษรในรายงานความปลอดภัยยาใหม่ (IND safety report) ถึง “ประสบการณ์ไม่พึงประสงค์ใดๆที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาทั้งที่ร้ายแรง (Serious) และไม่คาดคิด (Unexpected)”และ “สิ่งที่ตรวจพบจากการทดสอบทางห้องปฏิบัติการในสัตว์ที่แสดงให้เห็นว่าอาจเกิดความเสี่ยงที่สำคัญต่ออาสาสมัคร” (§ 312.32(c) (1)(i)(A),(B)) และ        ผู้ให้ทุนต้อง“แจ้งแก่ผู้เข้าร่วมโครงการอยู่เสมอถึงข้อมูลใหม่ที่ค้นพบโดย หรือรายงานมาที่ ผู้ให้ทุนในเรื่องยา โดยเฉพาะเรื่องผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ และวิธีการใช้อย่างปลอดภัย” (§ 312.55(b)).

·         ผู้วิจัยต้องรายงานทันที “ต่อ IRB… ปัญหาที่ไม่คาดคิดทั้งหมดที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงต่ออาสาสมัครและอื่นๆ” รวมทั้งเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่สมควรพิจารณาว่าเป็นปัญหาที่ไม่คาดคิด (§§ 56.108(b)(1), 312.53(c)(1)(vii), and 312.66).

คำถามสำคัญของการวิจัยที่ทำภายใต้ part 312 เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ใดที่สมควรพิจารณาว่าเป็นปัญหาที่ไม่คาดคิดที่ควรรายงานต่อ IRB ในหลายปีที่ผ่านมานับตั้งแต่มีการออกกฎของ IRB และ INDมีการเปลี่ยนแปลงการทำวิจัยทางคลินิก (เช่น ใช้วิธีการวิจัยในหลายสถานที่วิจัย (multi-center studies) มากขึ้น การวิจัยในหลายประเทศ (international trials)) ช่องทางในการรายงานข้อมูลเกี่ยวกับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ให้ IRBsที่ปรากฏในกฎระเบียบมีความยุ่งยาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งการที่ผู้วิจัยรายงานแบบรายบุคคล ไม่มีการวิเคราะห์เหตุการณ์ต่อIRB รวมทั้งการรายงานเหตุการณ์ที่เกิดในสถานที่วิจัยอื่นที่ผู้วิจัยได้รับมาจากผู้ให้ทุนในการวิจัยที่ทำหลายศูนย์วิจัย (multi-center study) — บ่อยครั้งที่มีข้อมูลจำกัด และไม่มีคำอธิบายว่าเป็นเหตุการณ์ที่แสดงให้เห็นว่าเป็นเหตุการณ์ไม่คาดคิดอย่างไร — ทำให้IRBได้รับรายงานที่ไม่มีสาระเป็นจำนวนมาก IRBแสดงความรู้สึกวิตกกังวลวิธีที่ผู้วิจัยและผู้ให้ทุนที่ทำ IND studies แปลความหมายของข้อกำหนดในการแจ้ง IRBถึงปัญหาไม่คาดคิดทุกเรื่อง โดยไม่ให้ข้อมูลของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่มีประโยชน์ต่อ IRB และดังนั้นมันจึงทำให้ไม่แน่ใจในความสามารถปกป้องอาสาสมัคร แนวทางนี้ตั้งใจที่จะช่วยจำแนกเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ควรพิจารณาว่าเป็นปัญหาไม่คาดคิด (และด้วยเหตุนี้จึงต้องรายงานต่อ IRB) สำหรับที่ไม่ควรจะ, เพื่อช่วยผ่อนปรนภาระ IRBs และทำให้ได้ข้อมูลของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่มีสาระและประโยชน์มากขึ้น

III. การรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ต่อ IRBในการวิจัยทางคลินิกของผลิตภัณฑ์ยาและชีววัตถุที่ทำภายใต้กฎระเบียบของการขึ้นทะเบียนยาใหม่

REPORTING AEs TO IRBs IN CLINICAL TRIALS OF DRUG AND BIOLOGICAL PRODUCTS CONDUCTED UNDER IND REGULATIONS

         

A. ตัดสินใจอย่างไรว่า เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์เป็นปัญหาไม่คาดคิดที่ต้องรายงานต่อ IRB

                 How to Determine If an AE is an Unanticipated Problem that Needs to Be Reported

โดยทั่วไปเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่พบในระหว่างทำวิจัยควรพิจารณาว่าเป็นปัญหาไม่คาดคิดที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงต่ออาสาสมัคร และรายงานต่อ IRB เฉพาะในกรณีที่มันเป็นสิ่งที่ไม่คาดคิด ร้ายแรง และมีผลกระทบกับการทำวิจัย (เช่น จำเป็นต้องอย่างมีนัยสำคัญ และมักจะเกี่ยวข้องกับความปลอดภัย ที่ทำให้ต้องมีการแก้ไขโครงร่างการวิจัย เช่น การแก้ไขเกณฑ์คัดเข้า-ออก หรือ รวมถึงข้อกำหนดใหม่ใน การกำกับดูแล, การขอความยินยอม

หรือ คู่มือผู้วิจัย (Investigator’s brochure)) เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์รายบุคคลที่เกิดขึ้นตามปกติธรรมดาไม่เป็นไปตามเกณฑ์เหล่านี้ เพราะเป็นเหตุการณ์ที่แยกออกจากกัน ความหมายของการวิจัยไม่สามารถเข้าใจได้

เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์หลายชนิดโดยทั่วไปต้องการการประเมินความสัมพันธ์และความสำคัญกับการวิจัย รวมทั้งรวบรวมการวิเคราะห์เหตุการณ์อื่นๆที่เหมือนกันก่อนที่ตัดสินว่าเป็นปัญหาไม่คาดคิดที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของอาสาสมัคร ตัวอย่าง การรวบรวมวิเคราะห์ชุดของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่โดยปกติแล้วเกี่ยวข้องกับโรคประจำตัว (Underlying disease) ที่การวิจัยทางคลินิกมีวัตถุประสงค์ที่จะรักษา (เช่น การตายในการวิจัยมะเร็ง), หรือ ที่เป็นอย่างอื่นโดยทั่วไปในกลุ่มประชากรศึกษาที่มีอิสระในการใช้ยา (เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือดในกลุ่มประชากรผู้สูงอายุ) อาจทำให้เห็นว่ามีอัตราการเกิดเหตุการณ์สูงในกลุ่มที่ใช้ยาเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม ในกรณีนี้, เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์จะพิจารณาว่าเป็นปัญหาไม่คาดคิด ในกรณีที่ไม่มีการตรวจพบดังกล่าวเหตุการณ์นี้จะแปลผลไม่ได้ (uninterpretable)

ข้อยกเว้นที่สำคัญสำหรับกฎทั่วไป (general rule) ที่เหตุการณ์แต่ละเหตุการณ์ที่ไม่มีสาระสำคัญเป็นเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรง (serious AEs) ที่ไม่ปกติและเกี่ยวข้องกับการใช้ยาเป็นอย่างมาก เช่น angioedema, agranulocytosis, anaphylaxis, hepatic injury, or Stevens Johnson syndrome  ส่วนใหญ่เหตุการณ์ชนิดนี้ จะเป็นเหตุการณ์เดี่ยว ไม่คาดคิด พิจารณาว่าเป็นปัญหาไม่คาดคิดที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของอาสาสมัคร  และดังนั้นต้องรายงานต่อ IRB  เหมือนๆกันนี้เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงหนึ่งหรือจำนวนน้อยที่มักไม่เกี่ยวข้องกับการใช้ยา แต่เป็นเรื่องไม่ปกติในกลุ่มประชากร (เช่น เอ็นข้อเท้าขาด-tendon rupture, progressive multifocal leukoencephalopathy) ควรพิจารณาว่าเป็นปัญหาไม่คาดคิดที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของอาสาสมัคร  

เพราะเป็นสิ่งที่พบในอดีตกับยา เป็นเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่มีในคู่มือผู้วิจัย, โดยคำนิยาม⁶, ไม่พิจารณาว่าเป็นปัญหาไม่คาดคิดและดังนั้นไม่ใช่ปัญหาไม่คาดคิด ข้อยกเว้นที่เป็นไปได้อาจเกิดในสถานการณ์ที่จำเพาะ หรือเหตุการณ์ที่รุนแรงที่ไม่สอดคล้องกับที่อธิบายในคู่มือผู้วิจัย หรือมันสามารถตัดสินได้ว่า อัตราการพบเหตุการณ์ร้ายแรง เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่คาดว่าจะเกิดในการวิจัยทางคลินิกแสดงให้เห็นว่า มีการเพิ่มอย่างมีนัยสำคัญ  ทางคลินิกของอัตราที่คาดว่าจะเกิดของเหตุการณ์

ดังนั้น FDA แนะนำให้มีการพิจารณาอย่างระมัดระวังว่า เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์เป็นปัญหาไม่คาดคิดที่ต้องรายงาน IRB หรือไม่ โดยสรุป FDA เชื่อว่า เฉพาะเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ดังต่อไปนี้ ควรพิจารณาว่า เป็นปัญหาไม่คาดคิดที่ต้องรายงานIRB

·         เหตุการณ์เดี่ยวของเหตุการณ์ที่ร้ายแรง ไม่คาดคิด ซึ่งไม่ปกติ และเกี่ยวข้องอย่างมากกับการใช้ยา  (เช่น angiodema, agranulocytosis, hepatic injury, or Stevens-Johnson syndrome)

·         เหตุการณ์เดี่ยว หรืออาจจะเกิดขึ้นมากกว่าจำนวนน้อยของเหตุการณ์ที่ร้ายแรง ไม่คาดคิด และมักไม่เกี่ยวข้องกับการใช้ยา แต่ไม่ปกติในกลุ่มประชากรศึกษา (เช่น tendon rupture, progressive multifocal leukoencephalopathy).

·         การเกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์หลายครั้งที่, จากการรวบรวมวิเคราะห์, พิจารณาว่าเป็นปัญหาไม่คาดคิด ควรพิจารณาว่า เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกิดเป็นชุดเป็นสัญญาณว่า เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์นี้ไม่ใช่เหตุการณ์ที่เกิดครั้งเดียวและเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของอาสาสมัคร (เช่น การเปรียบเทียบอัตราระหว่างกลุ่มรักษาแสดงให้เห็นอัตราสูงในกลุ่มยารักษาเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม) เราแนะนำให้สรุปย่อและการวิเคราะห์ที่สนับสนุนการตัดสินใจมาพร้อมกับรายงาน

·         เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่อธิบายและมีอยู่ในคู่มือผู้วิจัย(Investigator’s brochure), โครงร่างการวิจัย (protocol), หรือ เอกสารขอความยินยอม (Informed consent documents), แต่เกิดที่เฉพาะเจาะจง หรือมีความรุนแรงที่ไม่สอดคล้องกับข้อมูลที่พบมาก่อน ตัวอย่าง ถ้า การขึ้นของTransaminase elevation มีอยู่ในคู่มือผู้วิจัย และ พบ Hepatic necrosisในอาสาสมัครวิจัย Hepatic necrosisจะพิจารณาว่าเป็นปัญหาไม่คาดคิดที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของอาสาสมัคร เราแนะนำให้ส่งการอภิปรายเรื่องการผิดไปจากความคาดหวังที่เฉพาะเจาะจงหรือมีความรุนแรงไปกับรายงานด้วย

·         เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่อธิบายและมีอยู่ในคู่มือผู้วิจัย โครงร่างการวิจัย เอกสารขอความยินยอมแต่สำหรับที่อัตราของเหตุการณ์ในการวิจัยทางคลินิกแสดงให้เห็นว่ามีการเพิ่มอย่างมีนัยสำคัญทางคลินิกของอัตราที่คาดว่าจะเกิดของเหตุการณ์  (โดยปกติ รายงานจะเกิดขึ้นเมื่อมีอัตราพื้นฐานที่น่าเชื่อถือมาเปรียบเทียบ) เราแนะนำให้ส่งการอภิปรายเรื่องการผิดไปจากความคาดหวังที่เฉพาะเจาะจงหรือมีความรุนแรงไปกับรายงานด้วย

·         เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์อื่นๆ หรือ การตรวจพบด้านความปลอดภัย (เช่น จากข้อมูลของสัตว์ หรือระบาดวิทยา) ที่เป็นสาเหตุให้ผู้ให้ทุนแก้ไขคู่มือผู้วิจัย โครงร่างการวิจัย เอกสารขอความยินยอม  หรือการดำเนินการทันทีโดยIRB เพื่อให้แน่ใจว่ามีการปกป้องอาสาสมัคร เราแนะนำให้ส่งอธิบายผลสรุปไปในรายงานด้วย

B. จะรายงานปัญหาไม่คาดคิดให้IRBอย่างไร (How to Report Unanticipated Problems to IRBs)

ในการวิจัยหลายสถานที่วิจัย มันชัดเจนว่าผู้วิจัยแต่ละคนต้องเชื่อถือในผู้ให้ทุนที่จะให้ข้อมูลเกี่ยวกับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นในสถานที่วิจัยอื่นๆ มันยังชัดเจนด้วยว่าผู้ให้ทุนได้รับข้อมูลเกี่ยวกับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์จากสถานที่วิจัยอื่นๆทั้งหมด และเป็นธรรมดาที่จะมีประสบการณ์และความชำนาญในเรื่องยาวิจัยมากกว่าผู้วิจัย เพราะฉะนั้นผู้ให้ทุนจึงอยู่ในตำแหน่งที่ดีในการดำเนินการและวิเคราะห์ข้อมูลเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่สำคัญจากหลายสถานที่วิจัยและ—เมื่อการพิจารณาเชื่อในข้อมูลจากหลายสถานที่วิจัย หรือข้อมูลอื่นๆที่ผู้วิจัยแต่ละคนไม่สามารถเข้าถึงได้ (เช่น ข้อมูลก่อนการวิจัยทางคลินิก (Preclinical) ของผู้ให้ทุนที่สนับสนุนการพิจารณา)—  ในการตัดสินใจว่า เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์เป็นปัญหาไม่คาดคิดหรือไม่ นอกจากนี้กฎระเบียบกำหนดให้ผู้ให้ทุนในการวิจัยยาใหม่ (IND) ทบทวนข้อมูลที่เกี่ยวกับความปลอดภัยของยาทันทีและพิจารณารายงานที่สำคัญภายในบริบทของรายงานอื่นๆ (§ 312.32)⁷

กฎระเบียบกล่าวว่า การวิจัยที่ทำภายใต้ 21 CFR part 312 ผู้วิจัยต้องรายงานทุก "ปัญหาไม่คาดคิด" ต่อ IRB (§§ 312.66, 312.53(c)(1)(vii), และ 56.108(b)(1)) อย่างไรก็ตาม ดังที่กล่าวมาข้างต้น เราตระหนักว่า การวิจัยหลายสถานที่วิจัย ผู้ให้ทุนจึงอยู่ในตำแหน่งที่ดีในการดำเนินการและวิเคราะห์ข้อมูลเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในโครงการวิจัยทั้งหมดและประเมินว่า เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นเป็นทั้ง ไม่คาดคิด (unanticipated) และ ปัญหา (problem) สำหรับการวิจัยหรือไม่

เพราะฉะนั้น เพื่อให้ผู้วิจัยได้ทำตามหน้าที่รับผิดชอบในการแจ้ง IRB ถึง ปัญหาไม่คาดคิด ผู้วิจัยที่ร่วมในการวิจัยหลายสถานที่วิจัยอาจจะเชื่อในการประเมินของผู้ให้ทุนและมอบรายงานปัญหาไม่คาดคิดที่จัดเตรียมโดยผู้ให้ทุน แก่ IRB นอกจากนี้ หากผู้วิจัยรู้ว่า ผู้ให้ทุนรายงานปัญหาไม่คาดคิดโดยตรงต่อ IRB เพราะ ผู้วิจัย ผู้ให้ทุนและ IRB ทำข้อตกลงกันอย่างชัดเจน ให้ผู้ให้ทุนรายงานปัญหาไม่คาดคิดโดยตรงต่อ IRB⁸ และเพราะ ผู้วิจัยได้รับสำเนารายงานที่ผู้ให้ทุนให้แก่ IRB  FDAตั้งใจที่จะใช้ดุลพินิจในการบังคับใช้ และไม่คาดหวังว่าผู้วิจัยจะต้องให้สำเนารายงานที่ผู้ให้ทุนให้แก่ IRBอีก

          IV. การรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ต่อIRB ในการวิจัยทางคลินิกของอุปกรณ์ภายใต้กฎของ IDE

          REPORTING AEs TO IRBs IN CLINICAL TRIALS OF DEVICES UNDER THE IDE REGULATIONS

กฎ ของ สิ่งประดิษฐ์ทางการแพทย์ (investigational device exemption - IDE) ให้คำนิยาม ผลประทบไม่พึงประสงค์อย่างไม่คาดคิดจากอุปกรณ์ (unanticipated adverse device effect - UADE) เหมือนเป็น “ผลประทบไม่พึงประสงค์ร้ายแรงใดๆต่อสุขภาพ หรือความปลอดภัย หรือ ปัญหาที่คุกคามต่อชีวิต หรือตายจาก หรือเกี่ยวกับ อุปกรณ์ หาก ผลกระทบ ปัญหา  หรือตาย ไม่ได้พบมาก่อนหน้านี้ในด้าน ธรรมชาติ ความรุนแรง และระดับของเหตุการณ์ในแผนการวิจัย หรือ การยื่นสมัคร (รวมทั้ง ส่วนเสริมของ แผนการ หรือ การยื่นสมัคร), หรือปัญหาไม่คาดคิดร้ายแรงอื่นๆที่เกี่ยวข้องกับอุปกรณ์เกี่ยวข้องกับสิทธิ ความปลอดภัย และสวัสดิภาพของอาสาสมัคร”      (21 CFR 812.3(s)). UADEs ต้องรายงานโดยผู้วิจัยต่อผู้ให้ทุนและการทบทวนของ IRB, ดังคำอธิบายด้านล่าง:

·         สำหรับการวิจัยอุปกรณ์ ผู้วิจัยต้องยื่นรายงาน UADE ต่อผู้ให้ทุน และการทบทวนของ IRB เร็วที่สุดเท่าที่จะทำได้ แต่ต้องไม่เกิน 10 วันทำการหลังจากที่ผู้วิจัยทราบ (§ 812.150(a)(1))

·         ผู้ให้ทุนต้องรีบทำการประเมิน UADE และต้องรายงานผลการประเมินต่อ FDA, การทบทวนของ IRBทั้งหมด, และผู้วิจัยที่ร่วมวิจัย ภายใน10 วันทำการ หลังจากผู้ให้ทุนได้รับรายงานผลกระทบครั้งแรก    (§§ 812.46(b), 812.150(b)(1)).

ดังนั้น กฎของIDE กำหนดให้ผู้ให้ทุนยื่นรายงานต่อ IRBs ในลักษณะที่สอดคล้องกับคำแนะนำในการรายงานปัญหาไม่คาดคิดภายใต้กฎ IND ที่กล่าวมาแล้ว

V. สรุป

การได้รับรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์รายบุคคลเป็นจำนวนมากโดยมิได้มีการวิเคราะห์ถึงความสำคัญของข้อมูลในการวิจัยทางคลินิกช่วยสนับสนุนIRBในการปกป้องอาสาสมัครน้อยมาก ผู้ให้ทุนสามารถประเมินผลกระทบและความสำคัญของรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ทันทีและต้องรายงาน เหตุการณ์ ร้ายแรง ไม่คาดคิด

ที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยา หรืออุปกรณ์ รวมทั้ง วิเคราะห์เหตุการณ์เหล่านี้ ต่อ ผู้วิจัย และ FDA

นอกจากนี้ผู้ให้ทุน ต้องรายงานการวิเคราะห์ประสบการณ์ไม่พึงประสงค์ใดๆที่เกี่ยวข้องกับการใช้อุปกรณ์ (Unexpected adverse device experiences) ต่อ IRBs  FDA ส่งเสริมความพยายามของผู้วิจัย และผู้ให้ทุนเพื่อให้แน่ใจว่าIRBsได้รับข้อมูลเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่มีประโยชน์ เป้าหมายสูงสุดก็คือการให้ข้อมูลที่มีประโยชน์กับ IRBs มากขึ้น, โดยเฉพาะเมื่อ ผู้ให้ทุนวิเคราะห์ (รวมทั้งการวิเคราะห์ความสำคัญของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ กับการอภิปรายถึงเหตุการณ์ในอดีตที่คล้ายคลึงกัน ที่เหมาะสม) มีให้แก่ IRBs.

คำอธิบาย

1 แนวทางนี้จัดเตรียมโดย Office of the Commissioner, the Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), Center for Devices and Radiological Health (CDRH), และ Good Clinical Practice Program (GCPP) at the Food and Drug Administration.

2 Federal Register, “Reporting of Adverse Events to Institutional Review Boards; Public Hearing,” (70 FR 6693, March 21, 2005).

3 ดังคำอธิบายด้านล่าง มีข้อแตกต่างกันระหว่างข้อกำหนดของ การวิจัยยาใหม่และการวิจัยอุปกรณ์ใหม่ (Investigational new drug and investigational device exemption studies) ดังที่เขากังวลในหน้าที่ที่ต้องรายงานให้IRBพิจารณา

4 ปัญหาไม่คาดคิดอาจจะเป็นเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ ปัญหาชนิดอื่น เช่น เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์เป็นส่วนหนึ่งของปัญหาไม่คาดคิด

5 กฎINDใช้คำว่า เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (Adverse event) (§ 312.64) และ ประสบการณ์ที่ไม่พึงประสงค์ (Adverse experience) (§ 312.32) คำว่า ประสบการณ์ที่ไม่พึงประสงค์สามารถสับเปลี่ยนกับคำว่าเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ได้

6 ประสบการณ์ที่ไม่พึงประสงค์ที่ไม่คาดคิดของยา (Unexpected adverse drug experience) หมายถึง “ประสบการณ์ที่ไม่พึงประสงค์ของยาใดๆ ความจำเพาะหรือความรุนแรง ที่ไม่เหมือนที่มีอยู่ในคู่มือผู้วิจัย หรือ หากว่าไม่จำเป็นต้องใช้คู่มือผู้วิจัย หรือต้องมี ความจำเพาะหรือความรุนแรงที่ไม่มีในข้อมูลความเสี่ยงในแผนการวิจัยทั่วไป หรือที่อื่นๆในแบบยื่นเสนอตามที่เปลี่ยนแปลงเพิ่มเติม ตัวอย่าง ภายใต้คำนิยามนี้ hepatic necrosis จะเป็นสิ่งไม่คาดคิด (ตามความรุนแรงที่เกิดขึ้น) หากคู่มือผู้วิจัยกล่าวเรื่อง elevated hepatic enzymes หรือ hepatitis เหมือนกับ cerebral thromboembolism และ cerebral vasculitis เป็นสิ่งไม่คาดคิด (ตามความจำเพาะที่เพิ่มขึ้น) หากคู่มือผู้วิจัยมีเพียงเรื่อง cerebral vascular accidents

ไม่คาดคิด (Unexpected) ที่ใช้ในคำนิยามนี้ หมายถึง ประสบการณ์ที่ไม่พึงประสงค์ของยา (Adverse drug experience) ที่ไม่เคยพบมาก่อน (เช่น มีอยู่ในคู่มือผู้วิจัย) มากกว่าจากมุมมองของประสบการณ์ดังกล่าว ที่ไม่คาดว่าจะมาจากคุณสมบัติทางเภสัชวิทยา (Pharmacological properties) ของผลิตภัณฑ์ยา (Pharmaceutical product)” (21 CFR 312.32(a))

ข้อยกเว้นที่สำคัญของกฏทั่วไป ที่เหตุการณ์ที่แยกออกจากกันไม่มีสาระเป็นเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรง ที่ไม่ปกติ และมีความเกี่ยวข้องกับการใช้ยาเป็นอย่างมาก เช่น angioedema, agranulocytosis, anaphylaxis, hepatic injury, or Stevens Johnson syndrome ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในกรณี เหตุการณ์ที่เกิดขึ้นเดี่ยวๆ ไม่คาดคิด จะพิจารณาว่าเป็นปัญหาไม่คาดคิดที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงต่ออาสาสมัคร และ ดังนั้น ต้องรายงานต่อ IRB เหตุการณ์ที่ร้ายแรงคล้ายคลึงกันนี้  หนึ่งเหตุการณ์ หรือจำนวนน้อยที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาอย่างไม่ปกติ แต่อีกนัยหนึ่ง เป็นเหตุการณ์ที่ไม่ปกติในประชากรที่ศึกษา (เช่น tendon rupture, progressive multifocal leukoencephalopathy) ควรพิจารณาว่าเป็นปัญหาไม่คาดคิดที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของอาสาสมัคร

7 Section 312.32(c)(1)(ii) กำหนดให้ผู้ให้ทุนจัดเตรียมรายงานความปลอดภัยยาใหม่ (IND safety report) ต่อ  เหนือสิ่งอื่นใด “วิเคราะห์ประสบการณ์ไม่พึงประสงค์ในแง่ของ รายงานที่คล้ายๆกันในอดีต” Section 312.32(b) กำหนดให้ผู้ทุน ทบทวนข้อมูลความปลอดภัยจากยาที่ได้รับ หรือมิฉะนั้นได้รับโดยผู้ให้ทุนจากแหล่งอื่นๆ . . . .”

8 โปรดทราบว่า ข้อตกลงนี้ควรรวมอยู่ในมาตรฐานการปฏิบัติงานของ IRB (21 CFR 56.108(b)(1), 56.115(a)(6)).

สนใจต้นฉบับสืบค้นได้ที่ https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/adverse-event-reporting-irbs-improving-human-subject-protection