Inspection การตรวจตรา

การตรวจตรา (Inspection)

เป็นการตรวจอย่างเป็นทางการของหน่วยงานควบคุมระเบียบกฎหมาย เช่น คณะกรรมการจริยธรรมการวิจัยในคน องค์การอาหารและยาของประเทศสหรัฐอเมริกา เป็นต้น เพื่อตรวจตราภาพรวมของโครงการวิจัยและปัญหาด้านจริยธรรมในประเด็นหลักทางด้านจริยธรรมการวิจัย  ๓  ประการ การเคารพสิทธิของอาสาสมัคร (Respect to person) ความเสี่ยงและประโยชน์ที่จะได้รับของอาสาสมัคร (Beneficence) และความเที่ยงธรรม (Justice) ทั้งนี้เพื่อพิทักษ์ซึ่งสิทธิ ความปลอดภัยและความเป็นอยู่ที่ดีของอาสาสมัครและชุมชนที่เข้าร่วมในโครงการวิจัย ตรวจดูกระบวนการขอความยินยอมและการดำเนินการวิจัยตามแผนการวิจัยที่วางไว้และตามหลักการ GCP เพื่อให้ได้ผลการวิจัยที่มีความถูกต้องน่าเชื่อถือ ทั้งยังเป็นการตรวจสอบคุณภาพของการกำกับดูแลการวิจัย และเพื่อหาสาเหตุหรือมุ่งไปที่จุดใดจุดหนึ่งโดยเฉพาะ เช่น การร้องเรียน การเบี่ยงเบนที่ร้ายแรง เป็นต้น

โดยตรวจตรา ผู้วิจัย ระบบการดำเนินงาน เอกสาร สถานที่ การบันทึกข้อมูลและทรัพยากรสนับสนุนการวิจัยอื่นๆ ที่หน่วยงานควบคุมฯพิจารณาเห็นว่าเกี่ยวข้องกับการวิจัย ซึ่งอาจจะอยู่ ณ สถานที่วิจัย หรือที่ทำการของผู้ให้ทุนและ/หรือที่องค์กรที่รับทำวิจัยตามสัญญา (Clinical Research Organization: CRO) หรือสถานที่อื่นๆ ตามที่หน่วยงานควบคุมฯเห็นสมควร การตรวจตราอาจไม่มี หรือมีการตรวจตรา 1 ครั้ง หรือมากกว่าย่อมได้

การตรวจตรามี 2 แบบ
1.     Surveillance inspection – การตรวจสอบเป็นระยะๆ ตามกำหนดเวลาของหน่วยควบคุมฯ 
       เพื่อทบทวนการดำเนินงานและขั้นตอนการปฏิบัติงานโดยรวมของโครงการวิจัย
2.     Directed inspection – การตรวจสอบแบบเฉพาะเจาะจงแบบไม่ได้กำหนดไว้ล่วงหน้า โดยมุ่งเน้นตรวจสอบเฉพาะโครงการวิจัยทางคลินิกเรื่องใดเรื่องหนึ่ง เนื่องมาจากเห็นว่า
-  เป็นโครงการวิจัยยาใหม่ ที่มีความเสี่ยงสูง มีกระบวนการวิจัยและขั้นตอนการวิจัยที่ยุ่งยากซับซ้อน
-  มีการรับอาสาสมัครเป็นจำนวนมากในเวลารวดเร็ว ทำให้สงสัยในศักยภาพของทีมวิจัยและการดูแล  
  อาสาสมัคร
-  มีจำนวนเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงเกิดขึ้นเป็นจำนวนมาก
-  มีรายงานการเบี่ยงเบน/ละเมิด/ไม่ปฏิบัติตามโครงร่างการวิจัยแบบร้ายแรง (Protocol Deviations/
  Violations/ Noncompliance) และอาจมีผลต่ออาสาสมัคร สถาบัน และ/หรือชุมชน/สังคม            
-  มีผลประโยชน์ทับซ้อน (Conflict of interest)
-  มีข้อร้องเรียน หรือได้รับทราบ หรือมีเหตุอันควรสงสัยเกี่ยวกับการละเมิดศักดิ์ศรี สิทธิ ความปลอดภัย
  ความเป็นอยู่ที่ดีของอาสาสมัคร หรืออื่นๆ  เช่น  การไม่ขอความยินยอม เป็นต้น เกิดความผิดพลาด
  ของผู้วิจัย หรือ ปัญหาเรื่องความปลอดภัยที่เกี่ยวข้องกับการวิจัยหรือสถานที่วิจัย
-  มีข้อเสนอแนะจากผู้ให้ทุน

ใครเป็นคนมาตรวจตรา?
ผู้ตรวจตรา (Inspector) ซึ่งเป็นตัวแทนของหน่วยควบคุมฯหรือรัฐบาล เช่น องค์การอาหารและยาของประเทศสหรัฐอเมริกา เป็นต้น ซึ่งค่อนข้างคุ้นเคยกับโครงร่างการวิจัย

ขั้นตอนการตรวจสอบ
ผู้ตรวจตราดำเนินการตามขั้นตอนต่างๆมาตรฐานการปฏิบัติงาน (SOP) โดย
·  กำหนดเป้าหมายของการตรวจตรา
·  ทบทวนเอกสารที่เกี่ยวข้องก่อนตรวจตรา ได้แก่  โครงร่างการวิจัย ใบยินยอม เอกสารประชาสัมพันธ์ที่ใช้ในการคัดกรองอาสาสมัคร เช่น โปรชัวร์ แผ่นพับ โปสเตอร์  รวมถึง VDO เป็นต้น เอกสารการรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรง รายงานการกำกับดูแลการวิจัย (ถ้ามี)
· นัดหมายวันตรวจเยี่ยม แน่ใจว่า ทีมวิจัยรับทราบ เข้าใจ และพร้อมที่จะรับการตรวจ
· ประชุม เพื่อฟังความก้าวหน้าของโครงการวิจัย และ อธิบายวัตถุประสงค์การตรวจตรา
· สัมภาษณ์ บุคคลที่เหมาะสมและขอข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับนโยบายและขั้นตอนการปฏิบัติงาน ได้แก่ ผู้วิจัยหลัก เจ้าหน้าที่ผู้ขอความยินยอม เจ้าหน้าที่ผู้คัดกรองอาสาสมัคร พยาบาลวิจัย เจ้าหน้าที่ผู้เก็บและตรวจ specimen เจ้าหน้าที่ผู้ดูแลแฟ้มข้อมูล รวมทั้งอาสาสมัคร (ถ้าจำเป็น)
·  สังเกตการณ์การปฏิบัติงานตามโครงร่างการวิจัย และสถานที่ ได้แก่ สำนักงานและที่เก็บเอกสาร ห้องขอความยินยอมและทำกิจกรรมวิจัย ห้องหัตถการ ห้องปฏิบัติการ ห้องยา เป็นต้น
·  ตรวจสอบเอกสาร ได้แก่
-  โครงร่างการวิจัยและและส่วนแก้ไขโครงร่างการวิจัยฉบับที่มีการลงนามและได้รับการอนุมัติจาก IRB และการอนุมัติจากหน่วยงานต่างๆในประเทศ (หากมี)
-  การพิจารณาจากคณะกรรมการจริยธรรมการวิจัย
-  ทีมวิจัย: ตรวจสอบคุณสมบัติและประสบการณ์
-  กระบวนการสรรหา วิธีการเชิญชวนให้เข้าร่วมการวิจัย เอกสารประชาสัมพันธ์ที่ใช้ในการคัดกรองอาสาสมัคร เช่น โปรชัวร์ แผ่นพับ โปสเตอร์  รวมถึง VDO เป็นต้น
-  ใบยินยอมที่มีการลงนามของอาสาสมัครแล้วทุกราย
-   เอกสารตรวจสอบคุณสมบัติอาสาสมัครและการปฏิบัติตาม inclusion / exclusion criteria ของอาสาสมัครแต่ละราย 
-   การเก็บรักษาความลับของอาสาสมัครและข้อมูล
-   การเก็บ specimenและการดำเนินการทางห้องปฏิบัติการ (กระบวนการดูแลความปลอดภัย  บุคลากรในการดำเนินการ วิธีการเก็บรักษา specimenเพื่อรอการตรวจ วิธีการส่งspecimenไปตรวจ)
-   ความพร้อมในการแก้ไขสถานการณ์ฉุกเฉินที่อาจเกิดขึ้นกับอาสาสมัคร
-   เอกสารการจัดการผลิตภัณฑ์วิจัย เช่น บัญชีรับ-จ่ายยาวิจัย เป็นต้น
-   บันทึกและรายงานต่างๆ เช่น เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรง รายงานการกำกับดูแลการวิจัย (ถ้ามี)
-   การบริหารจัดการข้อมูล เอกสารต้นฉบับ แบบบันทึกข้อมูล และการเก็บรักษา

หลังจากเสร็จสิ้นกระบวนการตรวจสอบ
·   สัมภาษณ์ครั้งสุดท้ายกับสถาบันที่รับผิดชอบและผู้วิจัย
·   ผู้ตรวจตราประชุมแจ้งผลการตรวจพบเบื้องต้น อาจให้คำอธิบายผลการตรวจพบและแนะนำการแก้ไขโดยวาจา

หลังการตรวจเยี่ยม
ผู้ตรวจตราส่งรายงานการตรวจตราอย่างเป็นลายลักษณ์อักษรภายหลังการตรวจเยี่ยม โดยแจ้งผลอย่างใดอย่างหนึ่งต่อไปนี้
·  ไม่พบการเบี่ยงเบนจากกฎระเบียบที่สำคัญ
·   มีการตรวจพบการเบี่ยงเบนไปจากกฎหมายและกฎระเบียบ ซึ่ง การดำเนินการแก้ไขตามความสมัครใจก็เพียงพอ
·   จดหมายแจ้งเตือนว่า พบการเบี่ยงเบนไปจากกฎหมายและกฎระเบียบชนิดร้ายแรง
-   กำหนดให้ตอบจดหมายภายในเวลาที่กำหนด (เช่น 15 วันทำการหลังจากได้รับจดหมาย)
-   อธิบายวิธีการแก้ไขเพื่อให้เป็นไปตามข้อกำหนด
-   จากข้อคำตอบของจดหมาย อาจกำหนดนัดมาตรวจเยี่ยมอีกครั้งเพื่อยืนยันว่าการดำเนินการแก้ไขมีความเหมาะสม
-   นอกจากออกจดหมายแล้วสามารถดำเนินการจัดการโดยวิธีอื่นๆ จนกว่าจะดำเนินการแก้ไข เช่น การจัดการกับโครงการวิจัยอื่นๆที่อยู่ภายใต้กฎระเบียบโดย
§ ไม่อนุมัติโครงการวิจัยใหม่
§ ไม่ให้มีการรับอาสาสมัครใหม่ สำหรับโครงการที่กำลังดำเนินการอยู่
§ ยุติ หรือ ระงับการอนุมัติชั่วคราว สำหรับโครงการที่กำลังดำเนินการอยู่
§ แจ้งแก่หน่วยงานของรัฐและรัฐบาลกลางและหน่วยงานอื่นๆ

เมื่อหน่วยควบคุมฯ ส่งรายงานให้ผู้วิจัย ผู้วิจัยส่งต่อไปยังผู้ให้ทุน ผู้วิจัยจะได้รับคำแนะนำจากผู้ให้ทุนในการแก้ไขและส่งคำอธิบาย
ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับหลักเกณฑ์เฉพาะของแต่ละประเทศ  ในประเทศสหรัฐ FDA inspector จะเขียนรายงาน EIA และ Form 483 ถ้าพบการเบี่ยงเบนที่สำคัญ

คำอธิบาย USFDA ย่อมาจาก U.S. Food and Drug Administration คือ องค์การอาหารและยาของประเทศสหรัฐอเมริกา เป็นหน่วยงานของรัฐบาลกลาง ทำหน้าที่ดูแลความปลอดภัยในการใช้ยา อาหาร อุปกรณ์ทางการแพทย์ และเครื่องสำอางต่างๆ มีกฎระเบียบในควบคุมการวิจัยทางคลินิก สำหรับผู้วิจัย ผู้ให้ทุนและคณะกรรมการจริยธรรมการวิจัยในคน เพื่อให้แน่ใจว่า การวิจัยทางคลินิกที่เหมาะสมในการยื่นเสนอเพื่อขึ้นทะเบียนกับ USFDA และมีการคุ้มครองสิทธิ ความปลอดภัยและความเป็นอยู่ที่ดีของอาสาสมัครที่เข้าร่วมวิจัย
USFDAมีโปรแกรมกำกับดูแลการวิจัยทางชีวภาพ (Bioresearch monitoring program: BIMO) เพื่อให้แน่ใจว่า สิทธิ ความเป็นอยู่ที่ดี และความปลอดภัยของอาสาสมัครได้รับการคุ้มครองและข้อมูลที่ยื่นเสนอต่อหน่วยงานต่างๆมีคุณภาพ ครบถ้วนสมบูรณ์ USFDAสามารถตรวจสอบ ผู้วิจัย ผู้ให้ทุนและคณะกรรมการจริยธรรมการวิจัยในคน เพื่อดูว่าปฏิบัติตามข้อกำหนดกฎระเบียบของ USFDA และ ตามที่เขียนไว้ใน SOPs หรือไม่

จดหมายเตือน A Warning Letter เป็นจดหมายแจ้งเตือนว่าพบการเบี่ยงเบนไปจากกฎหมายและกฎระเบียบชนิดร้ายแรง และต้องมีการแก้ปัญหา แนะนำแนวทางในการแก้ปัญหา กำหนดเวลาที่ต้องรายงานแผนการแก้ปัญหา และ FDAจะกลับไปตรวจสอบอีกครั้งหนึ่ง
ในปี 2017 มี USFDA warning letter จำนวน 15318 เรื่อง
Warning Letter ของ FDA สามารถสืบค้นได้ใน เวปไซด์ของ USFDAที่ https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/compliance-actions-and-activities/enforcement-activity และ https://www.fda.gov/media/110196/download
*************************************************************************************
Barbara Unger: An Analysis of FDA FY2016 Drug GMP Warning Letters
วิเคราะห์ Drug GMP warning letter ของปี 2013-2016 พบว่า
1.   มีจำนวนเพิ่มขึ้นถึง 2 เท่า จากปี 2015 ที่มีจำนวน 42 เรื่อง  เป็นจำนวน 102 เรื่องในปี 2016
2.     บริษัทผลิตยาทำความผิดเพิ่มขึ้นโดยเฉพาะในประเทศจีน (จำนวน 2 เรื่องในปี 2015 เป็นจำนวน 15 เรื่องในปี 2016) และอินเดีย
     71%ของWarning letterที่เกิดนอกประเทศสหรัฐเป็นของประเทศจีนและอินเดีย
3.   ขาดการจัดการข้อมูลที่ดีและความสมบูรณ์ของข้อมูล
*************************************************************************************
Analysis of US Food and Drug Administration Warning Letters
Salas และเพื่อน ทบทวน USFDA warning letter ตั้งแต่ 5 May 1995 – 11 June 2007 พบว่า มี 8692 เรื่องที่เกี่ยวข้องกับยาที่ใช้ในคนเช่นการใช้ยาและยาที่ขายตามร้านขายยา ตัดเรื่องอื่นๆที่เกี่ยวข้องกับการผลิตยา การวิจัยทางคลินิก สมุนไพร หรือประเด็นที่ไม่เกี่ยวข้องกับยา ได้แก่อาหาร ผลิตภัณฑ์ที่เกี่ยวข้องกับสัตว์ออก
มี25% ที่เกี่ยวข้องกับยา ในจำนวนนี้ 206ฉบับเป็นเรื่องDrug Promotion (การส่งเสริมการใช้ยา)>> 47% เป็นเท็จหรือผิดไปจากขนาดยาและการใช้ที่ได้รับการอนุมัติ 27%ไม่เปิดเผยเรื่องความเสี่ยง 15%มีการอ้างอิงการใช้ยาที่ผิด 8%ผิดพลาดที่ฉลากยา และ 3%ให้ข้อมูลเกี่ยวกับประสิทธิภาพยาผิด
*************************************************************************************
Trends in food and drug administration inspection: A warning for the industry!
Kunal Shah ทบทวน FDA warning letter ที่ออกโดย Division of Scientific Investigations (DSI), ซึ่งเป็นแผนกหนึ่งใน FDA's Center for Drug Evaluation and Research (CDER) มีหน้าที่รับผิดชอบการปฏิบัติตามข้อกำหนดใน GCP และตรวจสอบคุณภาพของข้อมูลที่ยื่นเพื่อขอการอนุมัติยา ที่พบว่ามีมากขึ้นจาก 2 เรื่องซึ่งเป็นเรื่องของผู้วิจัยในปี 2002 >>เป็น 20 เรื่องในปี 2009 ซึ่งเป็นเรื่องของผู้มีส่วนได้ส่วนเสียทั้งหมดคือ  ผู้วิจัย 13 เรื่อง  IRB 5 เรื่อง ผู้ให้ทุน 1 เรื่อง CRO 1 เรื่อง มิใช่เพียงแค่จำนวนเรื่องที่มีมากขึ้นแต่ยังพบว่า ความผิดพลาดนี้เกิดในบริษัทขนาดใหญ่ที่มีชื่อเสียง เรื่องที่มากได้แก่

บกพร่องในการตรวจสอบว่ามีการขอความยินยอมตามที่กำหนดไว้ใน 21 CFR Part 50
บกพร่องในการเก็บรักษาบันทึกของอาสาสมัครแต่ละคนให้ถูกต้อง สมบูรณ์และเป็นปัจจุบัน
บกพร่องในการทำตามที่กำหนดไว้ในโครงร่างการวิจัย
ทั้งหมดนี้อาจเกิดขึ้นได้จาก ผู้วิจัย ผู้ประสานงานวิจัย เจ้าหน้าที่ในทีมวิจัยและผู้กำกับดูแลการวิจัย (Monitor)
พบว่า ในปี 2006-2209 เรื่องที่พบเป็นเรื่องที่เกี่ยวข้องกับความผิดพลาดของ Monitor ถึง 40% 
ประเด็นการคัดสรร Monitor จึงถูกหยิบยกขึ้นมากล่าวถึงเป็นที่สนใจของ USFDA ที่จะไปตรวจสอบการทำงานของผู้ให้ทุน CRO และความผิดพลาดของmonitor
*************************************************************************************
Trends & Insights in IRB Warning Letters
Clinical Research Industry Whitepaper: August 2010
แนวโน้มและข้อมูลเชิงลึกที่เกี่ยวข้องกับจดหมายเตือนคณะกรรมการวิจัย (IRB)
จดหมายเตือนจาก USFDA ต่อคณะกรรมการวิจัยมีเพิ่มขึ้นอย่างมากในรอบ 5 ปีที่ผ่านมา
ในปี 2005 พบว่า มีจดหมาย 4 ฉบับเท่านั้นที่ส่งให้ IRB เป็นเรื่องการฝ่าฝืนกฎระเบียบ และเพิ่มเป็น 13 ฉบับในปี 2009
FDA พุ่งเป้ามากขึ้นไปที่การทดสอบทางคลินิก การปฏิบัติตามกฎระเบียบและให้มั่นใจว่าIRBปฏิบัติตามกฎและข้อบังคับ ซึ่งก็เป็นหน้าที่ของIRBที่จะปกป้องอาสาสมัครโดยทำให้มั่นใจว่าการดำเนินการวิจัยเป็นไปตามกฎระเบียบ
บางคนคาดการณ์ว่า สาเหตุที่ USFDA มีการตรวจสอบและมีจดหมายเตือนมากขึ้นเนื่องจากการดำเนินการของGovernment Accountability Office (GOA) ที่ส่งผลทำให้ปิดIRBของCoast ในปี 2019 GOA ก่อตั้งบริษัทและกุเรื่องว่าผลิตเจลกาวที่ใช้ในการผ่าตัด ในขณะที่ IRB อื่นๆไม่อนุมัติ แต่ Coast IRB of Colorado Springs, Colorado อนุมัติให้ดำเนินการ จนกระทั่ง 5 เดือนต่อมาหลังจากอนุมัติโครงการสำหรับผู้ป่วยผ่าตัดหน้าท้อง Coastพบว่า ไม่มีทั้งผลิตภัณฑ์วิจัยและสถานที่วิจัยอยู่จริง ผลจากเหตุการณ์นี้และการได้รับจดหมายเตือนจาก USFDA ทำให้บริษัทชั้นนำต่างๆยกเลิกการดำเนินการใดๆกับ Coast IRB จน Coast IRBต้องปิดไป
ความผิดของIRBที่พบมาก 5 อันดับ คือ
ไม่ได้มีการเขียนมาตรฐานการปฏิบัติงาน (SOP) ที่เหมาะสมกับการปฏิบัติ และดำเนินการจริง
ล้มเหลวในการตรวจสอบว่า IRBได้มีการพิจารณาโครงร่างการวิจัยในที่ประชุม ที่มีจำนวนกรรมการพอเพียง
บกพร่องในการจัดทำและเก็บรักษารายงานการประชุมในรายละเอียด
บกพร่องในการจัดทำและเก็บรักษาเอกสารที่เกี่ยวกับการดำเนินการของIRB ได้แก่ รายชื่อคณะกรรมการ- ชื่อ ระดับการศึกษา เป็นตัวแทนของ (สายวิทยาศาสตร์-ไม่วิทยาศาสตร์) ประสบการณ์/ความชำนาญพิเศษ ที่ทำงาน ความสัมพันธ์ระหว่างสมาชิกและสถาบัน
บกพร่องในการพิจารณาอย่างต่อเนื่องในโครงการวิจัยที่กำลังดำเนินการอยู่อย่างน้อยปีละครั้ง ตามระดับของความเสี่ยง


สิ่งที่ควรปฏิบัติ
ควรมีการอบรมให้ความรู้แก่IRB อย่างต่อเนื่อง
บันทึกข้อมูลอย่างระมัดระวัง
ปรับปรุงข้อมูลและเอกสารให้ทันสมัย
จัดทำรายงานการประชุมและเก็บรักษาให้ครบ
จัดทำและปรับปรุงรายชื่อคณะกรรมการ
ให้มีรายชื่อผู้เข้าร่วมประชุม
ถ้ามีการเปลี่ยนแปลงใดๆให้บันทึกไว้ด้วย
*************************************************************************************

Change in FDA enforcement activities following changes in federal administration: the case of regulatory letter released to pharmaceutical companies : Nguyen
US FDA มีหน้าที่รับผิดชอบดูแลสาธารณสุขโดยทำให้เกิดความมั่นใจว่า ยาและผลิตภัณฑ์ทางชีวการแพทย์ที่ใช้ในคน มีความปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ รวมทั้งมีการรักษาความปลอดภัยเป็นอย่างดีจากการบังคับใช้ Federal Food, Drug and Cosmetic Act (FDCA) และกฎระเบียบที่เกี่ยวข้องอื่นๆ รวมทั้งจดหมายต่างๆ เช่น จดหมายเตือนและการแจ้งการละเมิดกฎระเบียบ (Warning Letter and notification of violation) ต่อบริษัทยา
การศึกษานี้ เป็นการวิเคราะห์แนวโน้มจดหมายเกี่ยวกับกฎระเบียบถึงบริษัทยาตั้งแต่ปี 1997-2011 จากFDA webpage ถึงจำนวนและชนิดของจดหมายระหว่างการบริหารของ 4 รัฐบาลกลางล่าสุด คือ ชื่อหัวข้อจดหมาย วันที่ บริษัท การละเมิดกฎระเบียบที่เกี่ยวข้องกับยา มีจำนวนจดหมายทั้งสิ้น 2467 ฉบับที่เกี่ยวข้องกับบริษัทยา จากสำนักงานใหญ่ 50.6% จากสาขา 49.4% ส่วนใหญ่เป็นเรื่องการตลาดและการโฆษณา
************************************************************************************